Histologische Veränderungen nach Ballonkatheterverletzung der Arteria carotis communis der Ratte und Wirkung einer pharmakologischen Inhibition der Proteinkinasen MEK und p38 auf die Neointimabildung

Abstract

Eine Restenose in Folge Neointimabildung stellt nach Angioplastie atherosklerotischer Arterien trotz Stentimplantation eine häufige Spätkomplikation dar, welche durch begleitende medikamentöse Therapie verhindert werden soll. Diese Neointimabildung wird unter Anderem über die Aktiverung von mitogen aktivierten Proteinkinase (MAPK)-Kaskaden vermittelt. Hierbei stellen Migration, Dedifferenzierung, Proliferation und vermehrte Produktion extrazellulärer Matrix durch Muskelzellen bei der Entstehung / Progredienz einer Atherosklerose und Neointimaformation entscheidende Pathomechanismen dar. In dieser Dissertation wurde vierzehn Tage nach intravasaler Ballonkatheterverletzung der Arteria carotis communis der Ratte eine Reduktion der Neointimabildung durch Inhibition der MAPK-extracellular regulated kinase (MEK) mittels PD098059 um 44% und der MAPK p38 mittels SB203580 um 33% nach einmaliger externer operationssynchroner Applikation erreicht. Ebenso wurde eine hämodynamisch relevante Vergrößerung des Lumens der therapierten Gefäße erzielt (Lumenvergrößerung durch PD098059 um 31% und durch SB203580 um 21%). Im Vergleich mit ähnlichen Studien wurde dieser Therapieerfolg durch einzeitige lokale operationssynchrone Applikation in außergewöhnlich niedrigen Dosen erreicht. Ob die Hemmung der MAP-Kinasen zur Prävention der Restenose beim Menschen einen klinisch wirksamen Ansatz darstellt, ist derzeit nicht abzusehen und müsste durch klinische Studien untersucht werden. In Anbetracht der Zytotoxizität der zurzeit eingesetzten Sirolimus- und Paclitaxel-beschichteten Stents mit Endothelzellschädigung als möglicher Ursache der In-stent-Spätthrombosen lassen die Ergebnisse dieser Arbeit den lokalen Einsatz von MAP-Kinase-Inhibitoren mithilfe beschichteter Stents als interessante Alternative erscheinen.

A restenosis due to neointima formation after angioplasty of atherosclerotic arteries in spite of stent implantation is a common late complication which shall be prevented by medical treatment. This neointima formation is amongst others mediated by activation of mitogen activated protein kinases (MAPK). Migration, dedifferentiation, proliferation and increased production of extracellular matrix by muscle cells represent decisive pathomechanisms in the formation / progression of atherosclerosis and neointima formation. 14 days after intravascular balloon catheter manoeuvre of the common carotid artery we demonstrated a reduction of neointima formation by 44% through inhibition of MAPK extracellular regulated kinase (MEK) using PD98059 and by 33% through inhibition of p38 MAPK using SB203580 by singular operation synchrone application. Also a hemodynamic relevant increase of the lumen was achieved (increase of lumen by 31% through PD98059 and by 21% through SB203580). Compared to similar studies this therapeutic target was achieved by operation synchrone one-time-only application in extraordinary low dosages. Whether inhibition of MAP kinases in man might work out should be subject of further studies. Considering cytotoxicity of sirolimus and paclitaxel eluting stents with endothelial cell damage as a possible cause for in-stent late thrombosis the findings in this paper emerge the local use of MAP kinase inhibitors as interesting alternative.