Datenauswertung der Vierfachimpfung gegen die Humanen Papillomaviren Typ 6, 11, 16 und 18

Abstract

Das Zervixkarzinom ist weltweit der zweithäufigste Tumor bei Frauen. In Deutschland hat die Inzidenz durch die Einführung des Massenscreenings von 35/100.000 im Jahr 1971 auf 13,3/100.000 im Jahr 2002 abgenommen. In den Ländern der Dritten Welt ist das Zervixkarzinom auch heute noch die häufigste Todesursache bei Frauen. Schon 1974 vermuteten Harald zur Hausen und seine Mitarbeiter einen Zusammenhang zwischen einer Infektion mit Humanen Papillomaviren (HPV) und der Entstehung von Tumoren am weiblichen Genitale. Unter den 200 bekannten HPV-Genotypen gehören ca. 30 zu den sog. mukosalen HPV, die aufgrund ihrer Dignität in high-risk- und low-risk Typen unterteilt werden. Die low-risk HPV-Typen 6 und 11 verursachen benigne Warzen, die nur äußerst selten entarten. Im Gegensatz dazu induzieren Papillomaviren vom high- risk Typ 16 und 18 Läsionen, die über das Potenzial zur malignen Transformation verfügen. Dieses Wissen führte zu den Bemühungen, einen effektiven Impfstoff gegen die HPV-Typen 16 und 18 herzustellen. Die Entwicklung des prophylaktischen HPV-Impfstoffes basierte maßgeblich auf der Entdeckung, dass L1-Hauptkapsidproteine der HPV in der Lage sind, spontane, leere Virus-Like-Particles (VLPs) zu bilden, die eine immunogene Reaktion auslösen können. Im Rahmen einer randomisierten, Placebo-kontrollierten und doppelt verblindeten Studie der Firma Merck wurden am gynäkologischen Zentrum der Charité 76 Probandinnen im Alter von 15 bis 26 Jahren untersucht. Ziel der Studie war es zu evaluieren, ob die Impfung gegen die HPV-Typen 6, 11, 16 und 18 die Inzidenz von HPV-Infektionen und der damit assoziierten CIN II/III verringern kann. Außerdem wurde geprüft, inwieweit die Anzahl der Geschlechtspartner und der Nikotinkonsum Einfluss auf die Entwicklung einer CIN II/III haben. Die Frage, ob die Immunisierung bei den Probandinnen zu systemischen und lokalen Nebenwirkungen geführt hat, war ebenfalls Gegenstand der Untersuchungen. Die Verabreichung des Impfstoffs erfolgte am Tag 1 sowie in den Monaten 2 und 6, eine Follow-up-Untersuchung fand in den Monaten 3, 7, 12, 18, 24, 30, 36 und 48 statt. Es erfolgten die körperliche und gynäkologische Untersuchung von Vagina und Zervix mittels Speklumeinstellung, eine Erfassung der Vitalparameter, eine allgemeine Sexual- und Medikamentenanamnese und die Entnahme eines Abstrichs von der Zervix uteri. Die Auswertung der Daten zeigten bezüglich der Zellveränderungen im Sinne eines ASC-US/SIL oder nachgewiesener HPV-Infektion keinen signifikanten Unterschied zwischen dem Placebo- und dem Impfkollektiv. Zur Beurteilung der in dieser Arbeit gewonnen Daten wurden die bereits veröffentlichten Ergebnisse aus der aktuellen Literatur hinzugezogen. Zusammenfassend zeigt der Impfstoff Gardasil® eine hohe Wirksamkeit gegen HPV 6, 11, 16 und 18 verursachte anogenitale Läsionen und - bei nur passageren lokalen Veränderungen wie Rötung, Schwellung und Schmerzen an der Einstichstelle - eine gute Verträglichkeit. Aufgrund dieser Ergebnisse wird die HPV-Impfung seit 2007 von der ständigen Impfkommission (STIKO) für Mädchen im Alter von 12 bis 17 Jahren in Deutschland empfohlen. Modellkalkulationen zur Wirksamkeit einer flächendeckenden Impfung konnten bei Annahme einer 95%igen Impfeffektivität und einer lebenslangen Immunität einen Rückgang von 21% für HPV-Infektionen, von 49% für CIN II/III und von 61% für das Zervixkarzinom errechnen. Bis zum heutigen Zeitpunkt stehen jedoch keine Studien zur Verfügung, die einen Rückgang der Inzidenz des Zervixkarzinoms und damit eine Reduktion der Krankheitslast zeigen. Daher müssen weitere Langzeituntersuchungen zeigen, ob sich die oben genannten Modellrechnungen bestätigen lassen. Inzwischen ist Gardasil® auch in Europa zur Impfung von Männern im Alter von 9 bis 15 Jahren und in den USA bis zu einem Alter von 26 Jahren zugelassen. Studien konnten zeigen, dass die Impfung Männer vor HPV-induzierten anogenitalen Läsionen schützt. In Deutschland wird die Impfung junger Männer aktuell jedoch noch nicht empfohlen. Die Auswertung der Daten bezüglich des Sexualverhaltens der in dieser Arbeit untersuchten Probandinnen konnte zeigen, dass mit steigender Anzahl der Geschlechtspartner die Anzahl pathologischer zytologischer Befunde und die Anzahl der HPV-positiven Befunde statistisch signifikant zunahmen. Neben der Entwicklung eines prophylaktischen Impfstoffs werden aktuell auch die Möglichkeiten therapeutischer Strategien zur Behandlung einer bereits bestehenden HPV-Infektion oder durch HPV-induzierte Läsionen untersucht. Mögliche therapeutische Strategien stellen unter anderem die Beeinflussung der Expression der Proteine E6 und E7 und deren Interaktion mit den Tumorsuppressoren P53 und pRb oder anderen Proteinen dar. Bekannterweise beeinflussen die Proteine E6 und E7 verschiedene zelluläre Regulationsmechanismen wie Proteinkinasen, Zytokine und das Ubiquitin /Proteasom-System. Zusammenfassend zeigt die Auswertung der veröffentlichen Daten eine gute Wirksamkeit und Verträglichkeit von Gardasil®. Es ist jedoch wichtig, die seit langer Zeit etablierten Vorsorgeuntersuchungen, bestehend aus einer regelmäßigen Anamnese, körperlichen und gynäkologischen Untersuchungen mittels Kolposkopie und Abstrichentnahme von der Zervix uteri, fortzuführen, um so in Ergänzung zu der HPV-Impfung die Inzidenz des Zervixkarzinoms nachhaltig zu senken.

The cervical carcinoma is the second most tumour among women worldwide. Through the introduction of mass screenings in Germany, the incidence decreased from 35/100.000 in 1971 to 13,3/100.000 in 2002. Among women in Third World countries, the cervical carcinoma still remains to be the most often cause of death. Harald zur Hausen and his colleagues assumed already in 1974 a connection between an infection with human papillomaviruses (HPV) and the development of tumours at the female genital. Among the 200 known HPV- genotypes, about 30 belong to the mucosal HPV. These are divided by their dignity into high-risk and low-risk types. The low-risk HPV-types 6 and 11 cause benign warts, which degenerate very seldom. Papillomaviruses of the high-risk type 16 and 18, in contrast, induce lesions which have the potential of malign transformation. This knowledge led to the efforts to produce an effective vaccine against the HPV-types 16 and 18. The development of the prophylactic HPV-vaccine based fundamentally on the discovery that HPV’s L1-major capsid proteins are able to generate spontaneous, empty virus-like- particles (VLPs), which can trigger an immunogenic reaction. In the context of a randomised, placebo-controlled and double-blinded survey by the company Merck, 76 female study participants at age 15 to 26 were examined at the Charitè’s gynaecological centre. The study aimed to evaluate if the vaccination against the HPV-types 6,11,16 and 18 can reduce the incidence of HPV infections and the associated CIN II/III. It was furthermore tested in how far the number of sexual partners and nicotine consumption influence the development of CIN II/III. The question whether the immunisation led to systemic and local side-effects at the study participants was also part of the survey. The administration of the vaccine took place at day 1 as well as at month 2 and 6. A Follow-up examination was done in month 3,7,12,18,24,30,36 and 48. The examinations comprised a physical examination as well as a gynaecological examination of vagina and cervix by use of speculum, a record of vital signs, a general anamnesis of medicaments and sexual behaviour, and the taking of a smear from the cervix uteri. Concerning the cell mutation in the sense of a ASC-US/SIL or a proven HPV infection, the data evaluation does not show a significant difference between the placebo- and the vaccine group. The already published results from the current literature were consulted for the evaluation of the data which were gained in this paper. Summarizing, the vaccine Gardasil shows a high efficacy against anogenital lesions caused by HPV 6,11,16 and 18, and a good compatibleness with only temporary local changes like redness, swelling and pain at the injection site. Due to these results, the HPV vaccination is recommended in Germany since 2007 by the “ständige Impfkommission”(STIKO, a German vaccination committee) for girls at age 12 to 17. Model calculations on the efficacy of a vaccination with blanket coverage – assuming a 95% vaccination efficacy and a lifelong immunity – could calculate a decrease about 21% for HPV infections, about 49% for CIN II/III and about 61% for cervix carcinoma. Until now, there are no studies available that show a decrease of the incidence of cervix carcinoma and an associated reduction of the disease burden. Hence, further long-term studies have to show whether the mentioned model calculations can be validated. Gardasil is also already approved for the vaccination of men at age 9 to 15 in Europe, and in the USA for the vaccination up to an age of 26. Studies could show that the vaccination protects men against HPV-induced anogenital lesions. In Germany, the vaccination of young men is currently not yet recommended. The data evaluation of the study participants’ sexual behaviour examined in this paper could show that with an increasing number of sexual partners, the number of pathological cytological results and the number of HPV-positive results increased statistically significant. Besides the development of a prophylactic vaccine, the possibilities of therapeutic strategies to cure already existing HPV infections or HPV-induced lesions are currently under examination. Possible therapeutic strategies are, amongst others, the influencing of the expression of the proteins E6 and E7 and their interaction with the tumour suppressors P53 and pRb, or with other proteins. As is generally known, the proteins E6 and E7 influence different cellular regulatory mechanisms like protein kinase, cytokines and the ubiquitin/proteasome-system. The published data show, all in all, a good efficacy and compatibleness of Gardasil. It is nevertheless important to continue with the well established preventive check- ups, comprising a regular anamnesis, physical and gynaecological examination by colposcopy and smear taking, as a complement to the HPV vaccination in order to sustainable decrease the cervix carcinoma incidence.