Die Rolle von Dynaktin 1 (DCTN1) bei der Pathogenese schizophrener Erkrankungen

Abstract

Schizophrenie ist eine psychiatrische Erkrankung aus dem Formenkreis der endogenen Psychosen, die ca. 1% der Weltbevölkerung betrifft. Zur Klärung der Ätiopathogenese müssen sowohl epidemiologische als auch genetische Faktoren betrachtet werden. In verschiedenen Studien konnten für die Schizophrenie typische strukturelle Gehirnveränderungen beschrieben werden, die sowohl kortikale als auch subkortikale Areale betreffen. Mehrere Kandidatengene waren ebenfalls mit dem Auftreten von Schizophrenie assoziiert, z.B. DISC-1 oder NRG1. In der vorliegenden Studie wurde zum ersten Mal versucht, eine Assoziation zwischen dem Mikrotubuli- bindenden Proteinkomplex Dynaktin, u.a. kodiert durch DCTN1, und Schizophrenie zu finden. Dafür standen uns sowohl DNA-Proben als auch Gehirnvolumetrie-Daten von 135 Patienten und Kontrollen zur Verfügung. Durch die Genotypisierung von 7 SNPs im Verlauf des Gens DCTN1 und die Erstellung von Haplotypen konnte eine Korrelation zwischen Genotyp und Volumenausprägung verschiedener Gehirnareale untersucht werden. Zusätzlich wurde die Konsequenz einer verminderten DCTN1-Expression auf Zellorganellen und Expression des Partnerproteins Lis1 in einem Zellmodell betrachtet. Lis1 als wichtiges Protein der neuronalen Migration, das im Zusammenhang mit der klassischen Lissenzephalie, einer Hirnentwicklungsstörung, steht, ist vor allem in Hinsicht auf seine potentielle Rolle als Interaktionspartner im Mikrotubuli-assoziierten Transportprozess von Interesse. Es konnte zwar keine Assoziation zwischen dem Gens DCTN1 und der Ausprägung der Krankheit gefunden werden, doch zeigte sich bei der Analyse der Bildgebungsdaten eine Gen- Volumen-Korrelation im Bereich verschiedener Gehirnareale, welche bereits in früheren Studien als auffällig bei schizophrenen Patienten beschrieben wurden. Insbesondere ein Haplotyp zeigte zu mehreren Gehirnarealen eine Assoziation. Probanden, die diesen Haplotyp nicht trugen, wiesen signifikant größere Gehirnareale auf als Probanden, die heterozygote oder homozygote Träger waren. In einem in vitro-Modell konnte zudem gezeigt werden, dass das Ausschalten des Gens DCTN1 zu einer Strukturveränderung des Golgi-Apparats führte. Die Expression weiterer Untereinheiten des Dynaktin-Komplexes und des Interaktionpartners Lis1 blieb nach der Inaktivierung von DCTN1 unverändert. Diese Arbeit unterstreicht die potentielle Rolle Dynaktins in der Zellorganisation und Gehirnentwicklung. Weitere Untersuchungen müssen folgen, um die Rolle dieses Kandidatengens für Schizophrenie genauer zu untersuchen.

Schizophrenia is a neuropsychiatric disorder that affects around 1% of world population. The etiology is multifactorial, caused by genetic and environmental factors. Studies reported typical changes of brain structure in cortical and subcortical areas. Schizophrenia susceptibility genes are e.g. DISC-1 and NRG1. The present study examined the association between dynactin a microtubule binding protein complex and schizophrenia. DNA samples as well as volumetric measurements of 135 schizophrenic patients and healthy controls were available. We analysed the association between DCTN1 that encodes the largest subunit of dynactin p150glued, and schizophrenia as well as the impact of DCTN1 on volumetric measurements of cortical and subcortical regions by genotyping 7 SNP within the DCTN1 gene and constructing haploytpes. Additionally we tested the influence of a lower expression of p150glued on cell organelles and on expression of interacting protein Lis1. Lis1 plays an important role in neuronal migration and is associated with classical lissencephaly. There was not an association between DCTN1 and schizophrenia. Neither single SNP nor haplotypes showed an influence on the diagnosis. But we could find a gene-volume-correlation in several cortical areas which were identified as demonstrative for schizophrenia. Additionally, the most frequent haplotype demonstrated an impact on volume in several regions. Subjects without that haplotype showed significantly higher volumes than heterozygous individuals or homozygous carrierers of the corresponding haplotype. With help of an in-vitro-model we could demonstrate an impact of the knock-out of DCTN1 on the structure of golgi apparatus. In contrast the expression of Lis1 and other dynactin subunits was not changed. That work could not find a direct link between DCTN1 and schizophrenia. However, our findings suggest a potential role of the dynactin in cellular organisation and brain development.