Die Aktivierung des humanen Bronchialepithels durch Moraxella catarrhalis

Abstract

Moraxella catarrhalis ist der zweithäufigste Erreger der bakteriell bedingten Exazerbation der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD). Bisher ist nur wenig über die Wechselwirkungen zwischen diesem Erreger und dem humanen Bronchialepithel bekannt. In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, ob M. catarrhalis eine inflammatorische Immunantwort in bronchialen Epithelzellen auszulösen vermag und welche Rezeptoren, Signaltransduktionswege und Regulationsmechanismen an einer möglichen Aktivierung beteiligt sind. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass eine Infektion der humanen bronchialen Epithelzellen (BEAS-2B) mit M. catarrhalis zu einer Sekretion verschiedener sowohl inflammatorischer als auch antiinflammatorischer Zytokine führt. Genauere Untersuchungen der inflammatorischen Zytokine Interleukin-8 (IL-8) und des Granulocyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktors (GM-CSF) zeigten eine zeit- und dosisabhängige Sekretion. Ausserdem führte eine Infektion mit M. catarrhalis zu einer deutlichen Aktivierung der Mitogen- aktivierten Proteinkinasen (MAPK) ERK1/2, p38 und JNK sowie des Transkriptionsfaktors NF-kappaB (NF-κB). Die Inhibition der MAPK- Phosphorylierung von p38 und ERK1/2 bzw. die Aktivierung von NF-kappaB hatte eine Reduktion der Zytokinsekretion zur Folge. Des Weiteren zeigte sich als Folge der Infektion mit M. catarrhalis eine verminderte Histondeacetylasenexpression sowie -aktivität in den Epithelzellen, die mit einer gesteigerten Zytokinfreisetzung assoziiert war. Eine Pathogenerkennung mit anschliessender Aktivierung der bronchialen Epithelzellen erfolgte sowohl über den Toll-like Rezeptor (TLR2) als auch über den Toll-like Rezeptor (TLR4). Das M. catarrhalis spezifische Lipooligosaccharid konnte als TLR4-Ligand identifiziert werden. Die in dieser Arbeit gewonnenen Ergebnisse dienen dem genaueren Verständnis der molekularen sowie zellulären Mechanismen einer Infektion des pulmonalen Epithels mit M. catarrhalis. Die spezifische Beeinflussung der M. catarrhalis induzierten Immunantwort könnte möglicherweise dazu beitragen, die durch diesen Erreger verursachte Entzündungsreaktion bei Patienten mit COPD günstig zu beeinflussen.

Moraxella catarrhalis is the second most common cause of bacterial exacerbation of the chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Contrary to that fact, little is known about the interaction between this pathogen and the human bronchial epithelium. The present study analyses whether M. catarrhalis is able to evoke an inflammatory immune response in bronchial epithelial cells and which pattern recognition receptors, signal transduction pathways and other regulation mechanisms are involved in such a potential activation. The results of this study showed that an infection of human bronchial epithelial cell line (BEAS-2B) with M. catarrhalis induced a secretion of many different inflammatory and antiinflammatory cytokines. In detailed investigation of interleukin-8 (IL-8) and granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM- CSF), it was found that M. catarrhalis induced a time- and dose-dependent secretion in these cells. Furthermore, M. catarrhalis-infected bronchial epithelial cells showed a clearly activation of the mitogen-activeted protein kinases (MAPK) ERK1/2, p38 and JNK as well as of the transcription factor NF- kappaB. The inhibition of MAPK-phoshorylation of p38 and ERK1/2 and activation of NF-kappaB reduced the cytokin release by M. catarrhalis. Interestingly, M. catarrhalis of the cells, lead to a decrease in global histone deacetylase expression and activity which was associated with an augmented cytokin release. The toll-like receptors TLR2 and TLR4 are involved in lung epithelial cell response to M. catarrhalis and the specific M. catarrhalis Lipooligosaccharide has been identified as a TLR4 ligand. The results presented here, provide a better understanding into important molecular and cellular mechanisms of the pulmonary epithelial response to infection with M. catarrhalis. The ability to influence the immune response induced by M. catarrhalis may potentially contribute to provide the basis for new therapeutic strategies for patients with COPD.