dc.contributor.author
Hoessrich, Stephanie
dc.date.accessioned
2018-06-08T00:37:57Z
dc.date.available
2010-08-03T11:26:46.197Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/12219
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-16417
dc.description.abstract
Das Auftreten von Entzündungen im Knochen, einschließlich des Knochenmarks,
wird als Osteomyelitis (OM) bezeichnet. Diese zu einer Chronifizierung
neigende Er-krankung rezidiviert häufig nach symptomfreien Intervallen. Daher
ist eine gründliche Therapie, die eine Kombination aus chirurgischer und
antibiotischer Therapie zur Keimsanierung beinhaltet, von großer Bedeutung.
Der häufigste Erreger der OM ist Staphylokokkus aureus. Aufgrund seiner hohen
Wirksamkeit im grampositiven Bereich ist Vancomycin (VM) aus heutiger Sicht
bei einer MRSA assoziierten Knocheninfektion das bevorzugte Therapeutikum und
sein Einsatz bei steigenden MRSA-Zahlen in Deutschland von zunehmender
Wichtigkeit. Für die antibiotische Therapie gehört eine gezielte Antibiose
über 6 Wochen bis zu 6 Monaten zum Goldstandard. Aktuelle Studien zeigen, dass
eine zusätzliche intraossäre Applikation von Antibiotika zu längeren
symptomfreien Intervallen führt. Dies wird bislang mit PMMA-Gentamycinkugeln
(Polymethylmethacrylat) durchgeführt. Diese nicht resorbierbaren Ketten werden
in den Knochen gelegt und geben dort das Antibiotikum Gentamycin ab. Da zur
Beendigung dieser lokalen antibiotischen Therapie eine operative Entfer-nung
der Kugeln notwendig ist, stellen resorbierbare Trägerstoffe für die
antibiotische Therapie eine sehr interessante Alternative dar. Bisher
untersuchten einige Studien bereits biologisch abbaubare Trägersubstanzen zur
langfristigen und kontinuierlichen Freisetzung von Antibiotika im Knochen,
darunter unter anderem Kalziumphosphat-zement, Liposomen und Polymere aus
Polylactiden. Der neue Therapieansatz in die-ser Arbeit konzentrierte sich auf
Kalziumkarbonat, weil es mit seiner ausgesprochen hohen Biokompatibilität,
Resorbierbarkeit und seinen stabilisierenden Auswirkungen auf das
Knochenwachstum eine optimale Trägersubstanz für den intraossären Ein-satz bei
einer OM-Behandlung darstellt. Es war Aufgabe dieser Arbeit, eine Beladung der
Kalziumkarbonat-Mikropartikel (MP) mit Vancomycin und dessen Freisetzungski-
netik zu untersuchen. In exemplarischen, dreifach wiederholten Versuchen
wurden Kalziumkarbonat-Mikropartikel, die nach dem Schema von Volodkin et al.
2004 durch Präzipitation von CaCl2 und Na2CO3 gewonnen worden waren, in vitro
untersucht. Zu unterschiedlichen Zeitpunkten wurden während der Herstellung
verschiedene Biopo-lymere hinzugefügt und diese teilweise anschließend
vernetzt. Mittels des CLSM (Konfokale Laser-Scanning-Mikroskopie) und FITC
(Fluoresceinisothiocyanat)-markierter Moleküle konnte die Partikelmorphologie
untersucht werden und ihre Fä-higkeit dargestellt werden, Substanzen
einzukapseln und wieder freizusetzen. Quan-titative Analysen der Vancomycin-
Konzentrationen erfolgten durch Photometrie und HPLC, da Vancomycin ein
Absorptionsmaximum bei 282 nm besitzt. Es konnte gezeigt werden, dass die
Kalziumkarbonat-Mikropartikel Vancomycin auf-nehmen und im zeitlichen Verlauf
dieses wieder freisetzen. Da sich die Partikelmor-phologie durch Zugabe der
Biopolymere HSA, Dextran und Fibrin erheblich verän-derte, unterscheiden sich
die verschiedenen Partikelsorten deutlich hinsichtlich ihrer Eigenschaften wie
Beladungseffizienz, Verlust an Vancomycin während der Wasch-schritte und
Freisetzungskinetik. Erreicht wurde ein Release von Vancomycin aus den
Mikropartikeln über 24h bis sich ein Gleichgewicht der Konzentration innerhalb
der MP und der sie umgebenden Lösung eingestellt hatte. Gezeigt wurde, dass
eine Beladung mit Vancomycin wäh-rend der Herstellung der MP, simultan zur
Präzipitation, besonders effektiv ist. Im Rahmen der lokalen Antibiose bei
Osteomyelitis stellen die VM-CaCO3-HSA 2-Partikel die interessantesten
modifizierten Mikropartikel dar, da sie das beste Ver-hältnis von hoher
Beladungseffizienz und verzögerter Freisetzungskinetik aufweisen. Sie stellen
eine sehr interessante Ergänzung der konventionellen antibiotischen The-rapie
der OM dar, da sie am Wirkungsort eine hohe Konzentration an Antibiotikum
freisetzen, ohne die beträchtlichen Nebenwirkungen einer systemischen
Antibiose wie u.a. Nephrotoxizität und Neurotoxizität aufzuweisen. Zusätzlich
besitzen die biologisch abbaubaren Trägersubstanzen, im Gegensatz zu den
bislang eingesetzten Gentamycin-PMMA-Kugeln den Vorteil, dass keine Opera-tion
zur Entfernung des Materials notwendig wird, so dass das perioperative Risiko
und die damit verbundenen Kosten entfallen. Das regenerative Knochenwachstum
kann, entsprechend der physiologischen Resorption der Mikropartikel,
ungehindert ablaufen. Vorstellbar ist für die Zukunft eine intraossäre
Applikation von unterschiedlichen Ca-CO3-Partikeltypen, beladen mit
Kombinationen verschiedener Antibiotika aus z.B. Vancomycin, Daptomycin und
Linezolid für das grampositive Spektrum und Cefuro-xim für die gramnegativen
Keime. Durch das breite Wirkspektrum könnte eine Resis-tenzentwicklung
verhindert werden und somit die OM kurativ behandelt werden.
de
dc.description.abstract
Bone marrow and bone infections are defined as Osteomyelitis. This disease is
known to have a high rate of chronic development. Therefor an efficient
therapy consisting of surgical and antibiotic therapy is of great importance.
Osteomyelitis develops mainly due to staphylococcus aureus. As Vancomycin is
very efficient against gram positive bacteria it becomes more important in the
treatment of MRSA associated infection. Recent studies reported the benefit of
a combination of systemic and local antibiotic delivery. Today mainly PMMA-
Gentamycin-chains are used. As these need to be removed within an operation
after the treatment, they have a enormous disadvantage compared to
biodegredable carriers. In this study microparticles made out of calcium
carbonate are to be examined as carrier for vancomycin with qualities such as
release rate and loading capacity. Calcium carbonate has the advantage of
being biodegredable with a high biocompatibility. The microparticles were made
as described by Volodkin et al. 2004 and were further modified. Pictures were
taken with the CLSM and quantitative analyses made with the HPLC. It was shown
that calcium carbonate microparticels encapsule vancomycin and set it free
with time. A further modification with Fibrin und Albumin has a deep impact on
the particles characteristics. Especially a modification with Albumin and
adding the Vancomycin simultaneously as VM-CaCO3-HSA 2-particles has shown to
be the most effective. Vancomycin was released for 24h until a steady state
set in. With these qualities calcium carbonate particle are an interesting
alternative to carriers used for local antibioticdelivery so far. Especially
as a high concentration of antibiotics can be achieved locally with only few
systemic side effects and with no need of removal after finishing the
treatment, the calcium stabilises the bone instead. In the future there could
be calcium carbonate particles of different size loaded with different
antibiotice for a wide spread treatment of osteomyelitis, which enable a
better treatment of the disease and less development of resistant bacteria as
the release is for a limited time only.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
calcium carbonate
dc.subject
microparticles
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Herstellung und Charakterisierung von Kalziumkarbonat-Mikropartikeln als
Drugcarrier für eine lokale antibiotische Therapie der Osteomyelitis mit
Vancomycin
dc.contributor.firstReferee
Priv.-Doz. Dr. H. Bäumler
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. rer. nat. B. Wildemann, Prof. Dr. med. N. Goebels
dc.date.accepted
2010-09-03
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000017920-8
dc.title.subtitle
eine in vitro Studie
dc.title.translated
Fabrication and characterisation of calciumcarbonate microparticles as
drugcarrier of a local antibiotic therapy for osteomyelitis with vancomycin
en
dc.title.translatedsubtitle
an in vitro study
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000017920
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000007749
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access