Misteltherapie bei nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom: Randomisierte, offene Phase-II-Studie zur Untersuchung der Verträglichkeit, Sicherheit und Wirksamkeit von Viscum-album-Extrakt in der palliativen, additiven Behandlung des fortgeschrittenen nichtkleinzelligen Bronchialcarcinom

Abstract

Das Bronchialkarzinom ist weltweit als eine der häufigsten malignen Neoplasien und mit der höchsten krebsbedingten Mortalität assoziiert. Die größte Subgruppe wird unter dem Begriff „nichtkleinzellige Bronchialkarziome“ (NSCLC) zusammengefasst. Die Therapie des fortge¬schrittenen NSCLCs konnte in den letzten Jahren verbessert werden, ist aber – vor dem Hinter¬grund einer 5 -Jahres-Überlebensquote um 1 % – weiterhin unbefriedigend. Misteltherapie (adjuvante subcutane Therapie mit Viscum album l.) beim NSCLC ist in Kasuis¬tiken und 6 klinischen Studien – davon 5 randomisierte, kontrollierte Studien – beschrieben. Die Evidenz dieser Therapie ist noch nicht ausreichend und steht einer – zumindest in Deutschland, der Schweiz und Österreich – breiten Anwendung entgegen. In einer offenen, randomisierten Phase-II-Studie mit n = 50 Patienten wurde die Wirkung von Viscum album l. (Iscador QuS) im Verlauf der Chemotherapie beim NSCLC (Stadium IIIb / IV) zu ausgewählten Zeitpunkten untersucht. Als primärer Endpunkt der Untersuchung wurde das mediane Überleben gemessen, als sekundäre Endpunkte wurden die Remissionsrate, das progres¬sionsfreie Intervall, die Lebensqualität sowie die Verträglichkeit der Chemotherapie überprüft. ERGEBNISSE Von 50 randomisierten Patienten konnten die Daten von 49 Patienten ausgewertet werden, ein Patient hatte keine Studienmedikation erhalten. Die mediane Überlebenszeit wurde lediglich in der Kontrollgruppe erreicht, in der Therapiegruppe (Chemo- plus Misteltherapie) verstarben während des Beobachtungszeitraums weniger als 50% der Patienten. Das quartile Überleben in der Therapiegruppe betrug 259 Tage, in der Kontrollgruppe (alleinige Chemotherapie) 170 Tage, die Differenz lag bei 89 Tagen zugunsten der Therapiegruppe. Im Log-Rank-Test ergab sich damit noch kein signifikanter Unterschied zwischen den Überlebenszeitkurven (p = 0,83). Bezüglich der Remissionsrate war keine statistische Berechnung möglich, da bei keinem Patien¬ten eine komplette Remission erreicht wurde. Das progressionsfreie Intervall lag in der Therapiegruppe bei 272 Tagen, in der Kontrollgruppe bei 190 Tagen. Im Log-Rank-Test ergab sich kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Gruppen (p = 0,28). Die Lebensqualität, gemessen mit dem EORTC-C30- und dem EORTC-LC13-Bogen, ergab im Gruppenvergleich keine signifikanten Ergebnisse zugunsten der Therapiegruppe. Im Score für den Global-Health-Status ergaben sich für die Therapiegruppe / Kontrollgruppe die Mittelwerte: 55,99 / 55,17 (p = 0,64). Chemotherapie bedingte schwere unerwünschte Ereignisse waren in der Therapie¬gruppe seltener Chemotherapie- bedingt als in der Kontrollgruppe (6/37 vs. 17/37, p = 0,034). DISKUSSION Die Ergebnisse zeigen bezüglich des Hauptzielparameters Überleben keine signifikante Diffe¬renz im Vergleich von Therapie- und Kontrollgruppe. Die Kaplan-Meyer-Kurve weist jedoch eine Kreuzung der Kurven zugunsten der Therapiegruppe auf, was auf einen verzögert eintreten¬den positiven Effekt der palliativen-additiven Therapie mit Viscum album l. hindeuten könnte. Eine begrenzte Aussagekraft der Studiendaten ergibt sich aufgrund der monozentrischen Studien¬durchführung, der Durchführung in einem Haus mit Spezialisierung auf Misteltherapie (Beob¬achterbias, Patientenbias), der kleinen Fallzahl sowie der in beiden Therapiearmen eingetretenen längeren Überlebenszeit, die um 40 % über der ursprünglich angenommenen Planung lag. Dementsprechend war die Studie underpowered, hier kann davon ausgegangen werden, dass dies einen erheblichen Einfluss auf die Ergebnisse bezüglich des Hauptzielparameters gehabt hatte. Ein besonderer Sachverhalt ist durch das frühe Versterben von 20 % der Patienten (5 / 25) der Therapiegruppe in den ersten 50 Behandlungstagen seit dem Screening gegenüber keinem ver¬storbenen Patienten in der Kontrollgruppe gegeben. Trotz der randomisierten Gruppenzuteilung gibt es Anhaltspunkte dafür, dass im Therapiearm eine Häufung besonders kritisch erkrankter Patienten entstanden war – dies führte bei der kleinen Patientenzahl möglicherweise zu einer Verzerrung der Ergebnisse zuungunsten des Therapiearms. Ein Zusammenhang zwischen hoher Mortalität und Induktionsphase der Misteltherapie erscheint eher unwahrscheinlich. SCHLUSSFOLGERUNGEN Die durchgeführte Studie kann keine signifikante Überlegenheit der Therapie mit Viscum album l. bei gleichzeitiger Chemotherapie mit Cisplatin / Docetaxel gegenüber einer alleinigen Chemo¬therapie mit Cisplatin / Docetaxel zeigen. Ein Kreuzen der Überlebenszeitkurven im Gruppen¬vergleich zugunsten der Therapiegruppe mit Viscum album bietet eine Grundlage für weiter¬gehende Forschung. Eine Zielsetzung der Phönix-1-Studie lag in einer Abschätzung der Wirksamkeit der adjuvanten Behandlung eines fortgeschrittenen Bronchialkarzinoms. Hier konnten Hinweise sowohl zum Überleben als auch zur Verträglichkeit der Chemotherapie zugunsten des Therapiearms feststellt werden. Vor dem Hintergrund der monozentrischen Studienkonzeption und der sehr kleinen Fallzahl werden diese Hinweise im Sinne eines Pilotprojektes interpretiert. Damit ermöglichen die vorgelegten Ergebnisse eine differenzierte Planung weiterer Projekte. Schlüsselwörter: Nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom, Viscumtherapie, Misteltherapie

In an open, randomised phase II study with n = 50 patients the effectiveness of Viscum album 1 (Iscador QuS) was examined over the course of chemotherapy for NSCLC (stage IIIb/IV) at selected points in time. Median survival was measured as the primary endpoint of the examination, secondary endpoints were the remission rate, progression-free interval, quality of life as well as the tolerance of chemotherapy. Results: Out of 50 randomised patients we were able to evaluate the data of 49 patients. In the therapy group (chemo- plus mistletoe therapy) the quartile survival was 259 days, in the control group (chemotherapy only) it was 170 days, with a difference of 89 days in favour of the therapy group (p = 0.83). Quality of life, measured with the EORTC-C30 questionnaire and the EORTC-LC13 questionnaire. Discussion: With regards to the main outcome measure, survival, the results show no significant differences in a comparison between the therapy group and the study group. However, the Kaplan-Meier curve shows a crossing of the curves in favour of the therapy group, which could point towards a positive effect of adjuvant therapy with Viscum album 1. Conclusions: The study conducted cannot document a significant superiority of therapy with Viscum album 1 concomitant to chemotherapy with Cisplatin/Docetaxel over chemotherapy with Cisplatin/Docetaxel on its own. Crossing of the survival curves in a group comparison in favour of the therapy group treated with Viscum album offers a basis for further research.