Implementierung, Standardisierung und Evaluierung einer neuen ICG-gestützten fluoreszenzoptischen Bildgebungstechnologie mit dem Xiralite-Verfahren zur Entzündungsdiagnostik bei rheumatischen Krankheitsbildern

Abstract

Mit dem Xiralite-System steht seit 2009 ein kommerziell erhältliches, Indocyaningrün-(ICG)-gestütztes fluoreszenzoptisches Bildgebungsverfahren für die Entzündungs-diagnostik beim Menschen zur Verfügung. Die vorliegende Arbeit fasst die Ergebnisse der grundlegenden Studien zusammen, die seit der Inbetriebnahme des ersten Xiralite-Seriengerätes im Juni 2009 zur formalen Bild- und Sequenzanalyse, zur differentiellen Morphologie der Signalintensitäten, zur Standardisierung der Bildaufnahme, Skalierung und Befundinterpretation sowie zur Wertigkeit dieser neuen Methode für rheumatologische Fragestellungen im Vergleich zu anderen modernen Bildgebungs- verfahren (Magnetresonanztomographie und Arthrosonographie einschließlich Power-Doppler-Sonographie) durchgeführt wurden: Die Standardisierung der Bildaufnahme, Skalierung und Befundinterpretation sowie die semiquantitativen Befundung ermöglichte mit einer guten Intrareader- (κ=0.73) und einer guten Interreader- (κ=0.71) Reliabilität eine reproduzierbare Befunderhebung und Interpretation. Mit der MRT als Standardreferenzmethode zeigte die ICG- gestützte fluoreszenz-optische Diagnostik eine hohe Sensitivität (bis zu 85%) und eine hohe Spezifität (bis zu 95%) für den Nachweis einer MRT-Synovitis und -Tenosynovitis sowie hohe Übereinstimmungsraten mit der MRT (bis zu 86%) sowohl für die aktive (DAS > 3.2) als auch für die frühe Arthritis (Krankheitsdauer < 24 Monate). Vergleichsuntersuchungen von ICG-gestützter fluoreszenzoptischer Diagnostik mit der Arthrosonographie kommen zu ähnlichen Ergebnissen (Sensitivität bis zu 74%, Spezifität bis zu 95%, Übereinstimmungsraten bis zu 82%). Die Übereinstimmungen waren im Wesentlichen unabhängig von unterschiedlichen Krankheitsbildern (rheumatoide Arthritis, Psoriasisarthritis, undifferenzierte Arthritis). Bei der Erfassung von entzündlichen Veränderungen war die ICG-gestützte fluoreszenzoptische Diagnostik sensitiver als die klinische Untersuchung. Die höhere Rate von positiven Befunden im Vergleich zu MRT und Arthrosonographie deutet darauf hin, dass die Methode empfindlicher ist als die beiden anderen Verfahren, wobei gesunde Personen und Kontrollen mit Arthralgien praktisch keine pathologischen ICG-gestützte fluoreszenzoptische Bildgebung mit dem Xiralite- Verfahren 57 Signalanreicherungen in der ICG-gestützten fluoreszenzoptischen Diagnostik zeigten. Somit scheinen die nachgewiesenen fluoreszenzoptischen Signale eine tatsächliche Entzündungsaktivität widerzuspiegeln und sind nicht als falsch-positive Befunde zu interpretieren. Es zeigte sich eine hohe Korrelation mit dem MRT-Score RAMRIS (Rheumatoid Arthritis Magnetic Resonance Imaging Score; r=0.9) und eine moderate Korrelation mit dem Arthrosonographie- Score (r=0.4, US-Gesamtscore) sowie mit klinischen Assessments zur Erfassung der Krankheitsaktivität (r=0.4, DAS28). Diese Daten könnten die Grundlage für den Einsatz der Technologie zum Verlaufsmonitoring und zur Outcome-Messung bilden. Die charakteristischen morphologischen Befunde im Bereich des Nagelbetts, welche insbesondere bei der Psoriasisarthritis gesehen wurden (Sensitivität von 92%, Spezifität von 67% bei Patienten mit rheumatoider Arthritis als Vergleichsgruppe) deuten auf eine differenzialdiagnostische Bedeutung des neuen Verfahrens hin. Limitiert ist die Methode aufgrund der fehlenden Darstellung von anatomischen Strukturen wie synovialen Proliferationen oder Erosionen, sowie durch die eingeschränkte Beurteilbarkeit der palmaren Entzündung insbesondere im Bereich der Hand- und MCP-Gelenke. Zukünftige Fragestellungen betreffen die Weiterentwicklung bei der Definition von fluoreszenzoptischen Pathologien und der methodischen Standards, die Veränderungssensitivität und die Entwicklung automatisierter Verfahren für die Erfassung und Verlaufsbeurteilung der Krankheitsaktivität unter Therapie, die Charakterisierung der klinischen Relevanz der einzelnen fluoreszenzoptischen Befunde und den prädiktiven Wert des Verfahrens im Hinblick auf die Krankheitsprognose und das Ansprechen von therapeutischen Verfahren.

Indocyanine green (ICG)-enhanced fluorescence optical imaging (FOI) is an established technology for imaging of infl ammation in animal models. In experimental models of arthritis, FOI findings corresponded to histologically proven synovitis. With the Xiralite® system, a new fluorescence optical imaging technology for humans is available since EU approval in 04/2009. It is a fast and safe procedure without the use of potential harmful radiation. For fluorescence optical imaging, the dye Indocyanine-green is made visible with dark red light. The FOI examinations (Xiralite system, mivenion GmbH, Berlin, Germany; ICG bolus of 0.1 mg/kg/ body weight, sequence of 360 images, 0ne image per second) were compared with clinical examination (CE), ultrasonography (US) and MRI of patients with arthritis of the hands. It was found that in an FOI sequence, three phases could be distinguished (P1–P3). The assessment of these findings was done by a defined fluorescence optical imaging activity score (FOIAS). With MRI as reference, FOI had a sensitivity up to 85% and a specificity up 95%, depending on the evalutated image or phase. FOI had agreement rates up to 86% even depending on the compared phase and parameter. FOI showed a higher rate of positive results compared to CE, US and MRI. But with a low rate of false-positive results in controls. FOI was normal in 97.8% of joints of controls. In individual patients. FOI correlated moderatly (p<0.05) with disease activity (Disease Activity Score 28, r=0.41), US (r=0.40) and highly with RAMRIS (Rheumatoid Arthritis MRI Score) (r=0.9). This could be relevant for further application in clinical trials for assessment of treatment response. The intra-and interreader-reliability of the defined FOIAS was substantial. A limitation of the procedure with the used system is the low detection of inflammatory changes in region of MCP joints and wrists. In conclusion the ICG-enhanced FOI is a new technology offering sensitive imaging detection of inflammatory changes in subjects with arthritis. FOI was more sensitive than CE and had good agreement with CE, US in power Doppler mode and MRI, while showing more positive results than these. An adequate interpretation of an FOI sequence requires a separate evaluation of all phases. However, further investigations are needed for a comprehensive defi nition of FOI pathologies, advancement of methodical standards and evaluation of sensitivity to change and prognostic value.