Die Therapie des hepatozellulären Karzinoms mittels transarterieller Chemoembolisation, Afterloading und Sorafenib

Abstract

Das HCC ist weltweit eine der häufigsten malignen Tumoren mit steigender Inzidenz. Auf Grund der häufig späten Diagnosestellung ist das HCC mit einer schlechten Prognose verbunden. Zur Therapie stehen sowohl chirurgische (Resektion und Transplantation), als auch nichtchirurgische Optionen zur Verfügung. Bei den meisten Patienten ist allerdings zum Zeitpunkt der Diagnosestellung aufgrund der fortgeschrittenen Leberzirrhose eine operative Behandlung nicht mehr möglich. Daher haben nichtchirurgische Verfahren in den letzten Jahren an Bedeutung gewonnen. Hierzu gehören neben den perkutanen Therapiemöglichkeiten vor allem die transarteriellen Chemoembolisation, das Afterloading als innovatives neues Verfahren sowie die medikamentöse Therapiemöglichkeit mit Sorafenib. In der vorliegenden retrospektiven Studie wurden die Daten von 144 Patienten mit HCC ausgewertet, die zwischen 2000 und 2009 im Campus Virchow-Klinikum der Charité Universitätsmedizin Berlin mit einer der untersuchten Therapien behandelt wurden. Dabei sollten die Grundkrankheiten der Patienten erfasst, das Zirrhose- und Tumorstadium bei Erstdiagnose bestimmt und das Überleben in Abhängigkeit vom Stadium und der gewählten Therapieform analysiert werden. Zudem sollten prognostische Parameter ermittelt werden, die einen Einfluss auf das Überleben hatten. Es sollten außerdem die ersten Daten der klinischen Anwendung von Sorafenib erhoben und hinsichtlich der Wirksamkeit bzw. der Nebenwirkungen ausgewertet werden. In die Studie wurden insgesamt 144 Patienten eingeschlossen und zum Studienende waren 68 Patienten verstorben. Bei 79% der diagnostizierten HCC waren Männer betroffen und das Durchschnittsalter aller Patienten zum Diagnosezeitpunkt betrug 67 Jahre. Dem HCC lag in 97% der Fälle eine Leberzirrhose zugrunde. Die Leberzirrhose wurde in den meisten Fällen erst kurz vor oder zusammen mit dem HCC diagnostiziert. Häufigste Grundkrankheiten waren eine Hepatitis-C-Virusinfektion (35%), eine Hepatitis-B-Virusinfektion (12%) und chronischer Alkoholabusus (33%). Der Tumormarker AFP hatte nur eine begrenzte Sensitivität. 71% der Patienten hatten AFP- Werte im normalen oder unspezifisch erhöhten Bereich unter 200 ng/ml. Im Vergleich der interventionellen Therapien hat sich das Afterloading als sehr gute Therapiealternative gezeigt. So betrug das mediane Überleben der alleinig mit AL therapierten Patienten 42 Monate und war damit der TACE überlegen (medianes Überleben 30 Monate). Bei einer kleinen Gruppe von Patienten, die mit beiden Therapien behandelt wurden, betrug das mediane Überleben sogar 72 Monate. Die lokale Tumorkontrolle betrug in der Afterloading-Gruppe 98% (versus 80% bei TACE) und es reichten im Mittel 1,7 Therapiesitzungen (3 bei TACE) um das HCC effektiv zu behandeln. In unserer Studie zeigten Patienten, die mit einer TACE behandelt wurden ca. 40% häufiger einen Progress des HCC. Im Median stellte sich dieser nach 11 Monaten (TACE), 27 Monaten (TACE+AL) bzw. 60 Monaten (AL) ein. Als prognostische Parameter mit signifikantem Ergebnis in der multivariaten Analyse bezüglich des Gesamtüberlebens haben sich der CLIP-Score (p=0,024), der OKUDA- Score (p=0,003) und die Anzahl der Läsionen (p=0,019) erwiesen. In der multivariaten Analyse in Bezug auf das progressionsfreie Überleben war die durchgeführte Therapieform ein hochsignifikanter Parameter (p=0,001). Der CLIP-Score ließ in unserem Patientenkollektiv die beste Vorhersage bezüglich des Überlebens zu. Zusammenfassend hat sich das Afterloading als eine wirksame Alternative gegenüber der standardisierten TACE erwiesen. Auch in der Kombination beider Therapieformen konnten in einer kleinen Patientengruppe sehr zufrieden stellende Ergebnisse erzielt werden. Als bisher einzige systemische zur Verfügung stehende Therapie wurde zudem die Wirksamkeit und die Verträglichkeit von Sorafenib im Rahmen dieser Studie untersucht. Hierbei konnten 28 Patienten eingeschlossen werden. Die Patienten wurden im Median 18,5 Wochen mit der oral zu verabreichenden Medikation behandelt. Dabei ließ sich ein medianes Überleben von 11 Monaten und eine 1-Jahresüberlebensrate von 48% ermitteln. Allerdings fiel in unserer Untersuchung auch auf, dass die Nebenwirkungen von Sorafenib sehr ausgeprägt waren und oft ausschlaggebend für einen Therapieabbruch waren. Bei jedem fünften Patient wurde die Therapie aufgrund des Nebenwirkungsprofils abgebrochen. Hierbei war vor allem das Hand-Fuß-Syndrom als schwerste Nebenwirkung ausschlaggebend. Die sehr häufigen Nebenwirkungen wie Leistungsschwäche, Müdigkeit und Gewichtsverlust waren in ihrer Kombination zumeist Grund für die Dosisreduktion auf 400mg/d (50% aller Patienten).

The HCC is worldwide one of the most frequent malignant tumours with rising incidence. For therapy are available surgical (resection and transplantation), as well as non-surgical options. However, with most patients a surgical treatment is not possible at the time of the diagnosis position on account of the advanced cirrhosis of the liver any more. Lately non-surgical procedures got more important within the last years. Interventional therapies are the transarterial chemoembolisation, the afterloading as an innovative new procedure and the medicamentous therapy with Sorafenib. In the present retrospectives study the data were evaluated by 144 patients with HCC who were treated between 2000 and 2009 in Virchow Hospital, Charité Universitätsmedizin Berlin, with one of the examined therapies. One focus was the cirrhosis and tumour stage in time of diagnosis and the survival as a function of the stage and the elective therapy. Besides, the prognostic parametres which had an influence on the survival should be determined. Moreover, the first data of Sorafenib in the clinical use should be evaluated concerning the effectiveness and the side effects. A total of 144 patients were enclosed in the study and at the study end 68 patients were dead. 79% of the diagnosed HCC were men and the average age of all patients at the diagnosis time were 67 years old. A cirrhosis of the liver formed the basis in 97% of the cases of the HCC. The cirrhosis of the liver was diagnosed in most cases only shortly before or together with the HCC. The most frequent basic illnesses were a hepatitis C-virus infection (35%), a hepatitis B-virus infection (12%) and chronic alcoholic abuse (33%). The tumour marker AFP had only a restricted sensitivity. 71% of the patients had AFP values in the normal or unspecific raised area under 200 ng/ml. In the comparison of the interventiontional therapies the afterloading has appeared as a very good therapy alternative. Thus the mediane survival of the patients treated with AL was 42 months (TACE medianes survival 30 months). With a small group of the patients who were treated with both therapies the mediane survival even was 72 months. The local tumour control rate in the afterloading group was 98 % (versus 80% with TACE). In our study patients treated with TACE had a 40% increased progress of the HCC compared to the afterloading-group. In median the progress appeared after 11 months (TACE), 27 months (TACE+AL) and 60 months (AL). Prognostic parametres with significant result in the multivariate analysis with regard to survival have turned out the clip score (p=0,024), the OKUDA score (p=0,003) and the number of the lesions (p=0,019). The multivariate analysis concerning the progression free survival the therapyform was a highly significant parameter (p=0,001). The clip score admitted the best prediction with regard to the survival in our patient's group. In summary, the Afterloading has turned out an effective alternative towards of the standardised TACE. 28 patients could were enclosed into the sorafenib-group. The patients were treated in median 18.5 weeks with the medication oral to be given. Besides, a median survival of 11 months and a one year survival rate of 48% was determined. With every fifth patient the therapy was broken off on account of the side effect profile. On this occasion, above all the hand foot syndrome was decisive as the heaviest side effect. The very frequent side effects like achievement weakness, tiredness and decrease in weight were in her combination mostly a reason for the dose reduction on 400 mg / d (50% of all patients).