Effects of physical activity and nutrition on neuronal plasticity, neurogenesis and cognition in the healthy brain and in a mouse model of Parkinson’s disease

Abstract

Parkinson’s disease (PD) and obesity are associated with cognitive dysfunction. Adult hippocampal neurogenesis, the continuous generation of new neurons from resident neural precursor cells, is crucial for the maintenance of hippocampus-dependent cognitive functioning throughout life. Evidence from animal studies indicates that impaired adult neurogenesis may account for the alterations in cognitive performance, particularly spatial learning and memory, which are observed in a neurodegenerative or obese state. Lifestyle changes (physical exercise and environmental enrichment) have been shown to produce beneficial structural and functional modifications in the hippocampus. Neuropathological changes such as a dysfunctional neurogenesis often precede clinical symptoms in neurodegenerative diseases. So far, no diagnostic tool exists, which allows the early diagnosis for potentially more effective therapeutic strategies. Magnetic resonance elastography (MRE) may represent such a tool as it detects alterations in viscoelastic properties of brain tissue in patients with neurodegenerative diseases. First steps have been taken using animal models to correlate these alterations with the histopathology to identify potential markers that determine the biomechanical properties of brain tissue. Here, we evaluated the biomechanical response of the brain to altered adult hippocampal neurogenesis in the 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) mouse model of PD (study 1), the effects of indirect exposure to a stimulating enriched environment in healthy adult mice (study 2), which represents the passive stimulation of humans watching television, and of physical exercise in a diet-induced obesity mouse model (study 3) on hippocampal neurogenesis and hippocampus-dependent cognitive functions. Neurogenesis and brain viscoelasticity were increased at the same time point after MPTP treatment. Direct but not indirect exposure to environmental enrichment enhanced hippocampal neurogenesis and improved spatial learning and memory performance in the water maze. A high-fat diet (HFD) initiated during adolescence specifically impaired flexible memory expression in adulthood and reduced the number of immature but not mature neurons, which could be prevented by concurrent exercise. In summary, the results indicate that newly generated neurons are involved in the viscoelastic matrix of the hippocampus. This contributes to the validation of MRE biomarkers for the clinical diagnosis of neuropathological diseases associated with cognitive dysfunction. In light of the common sedentary lifestyle (excessive television watching, physical inactivity, and energy-rich diets) related to reduced cognitive functioning, the results show that direct experience of environmental enrichment is critical for producing beneficial effects on hippocampal neurogenesis and hippocampus-dependent cognitive functions, and that physical exercise represents a potential therapeutic strategy to prevent cognitive impairment associated with obesity during adolescence.

Das idiopathische Parkinsonsyndrom (IPS) und Adipositas werden mit kognitiver Fehlfunktion in Verbindung gebracht. Die adulte hippokampale Neurogenese, eine kontinuierliche Bildung neuer Neurone aus vorhandenen neuralen Vorläuferzellen, gilt als bedeutend für die lebenslange Erhaltung der hippokampusabhängigen kognitiven Funktionsfähigkeit. Erkenntnisse aus Tierstudien legen nahe, dass eine beeinträchtigte Neurogenese verantwortlich sein könnte für die veränderten kognitiven Leistungen in neurodegenerativem oder adipösem Zustand. Änderungen des Lebens-stils bewirken vorteilhafte strukturelle und funktionelle Anpassungen im Hippokampus. Klinischen Symptomen gehen oft neuropathologische Veränderungen wie eine dysfunktionale Neurogenese voraus. Bis heute gibt es kein Verfahren, das eine frühzeitige Diagnose erlaubt, um effektiver zu therapieren. Die Magnetresonanzelastographie (MRE) könnte ein solches Verfahren darstellen, da sie Veränderungen der viskoelastischen Eigenschaften von Gehirngewebe bei Patienten mit neurodegenerativen Erkrankungen erkennt. Erste Schritte hinsichtlich einer Korrelation mit der Histopathologie wurden mithilfe von Tiermodellen unternommen, um potenzielle Marker für die biomechanischen Eigenschaften von Gehirngewebe identifizieren. In der vorliegenden Arbeit wurde die biomechanische Antwort des Gehirns auf veränderte adulte hippokampale Neurogenese im 1-Methyl-4-Phenyl-1,2,3,6-Tetrahydropyridin- (MPTP-) Mausmodell für Parkinson gemessen (Studie 1), sowie die Effekte der indirekten Stimulation durch eine angereicherte Umgebung (Studie 2), ähnlich dem Fernsehen beim Menschen, und von Sport in einem diätinduzierten Adipositas- Mausmodell (Studie 3) auf die Neurogenese und hippokampusabhängige kognitive Funktionen untersucht. Die Neurogenese und Gehirnviskoelastizität waren zu demselben Zeitpunkt nach MPTP erhöht. Die direkte aber nicht indirekte Erfahrung einer reizreichen Umgebung verstärkte die Neurogenese im Hippokampus und verbesserte die räumlichen Lern- und Gedächtnisfähigkeiten im Wasserlabyrinth. Eine fettreiche Ernährung ab dem heranwachsenden Alter beeinträchtigte die flexible Gedächtnisanwendung und reduzierte die Anzahl der unreifen Neurone, was durch gleichzeitigen Sport verhindert wurde. Zusammenfassend weisen die Ergebnisse darauf hin, dass neugebildete Neurone in die viskoelastische Matrix des Gehirns eingebunden werden, was zur Validierung von MRE-Biomarkern für die klinische Diagnose neurodegenerativer Erkrankungen beiträgt. Mit Blick auf den bewegungsarmen Lebensstil, der mit einer reduzierten kognitiven Funktionsfähigkeit assoziiert wird, zeigen die Ergebnisse, dass die direkte Erfahrung einer angereicherten Umgebung notwendig ist, um sich günstig auf die hippokampale Neurogenese und hippokampusabhängigen kognitiven Funktionen auszuwirken, und dass Sport eine mögliche therapeutische Strategie darstellt zur Verhinderung von kognitiven Beeinträchtigungen, die mit Adipositas im heranwachsenden Alter in Verbindung gebracht werden.