Polymorphismen in Kandidatengenen als hereditäre Risikofaktoren für die Koronare Herzerkrankung und für Koronare Katheterinterventionen

Abstract

Neben den klassischen Risikofaktoren, die eine Arteriosklerose der Herzkranzarterien begünstigen, gibt es insbesondere bei früher Manifestation eindeutige Hinweise auf eine genetische Prädisposition dieser Erkrankung. Zur Untersuchung hereditärer Suszeptibilitätsfaktoren der Koronaren Herzerkrankung (KHK) sowie von Komplikationen nach Koronaren Katheterinterventionen führten wir eine große Assoziationsstudie mit Kandidatengenen der Blutgerinnung, der vaskulären Homöostase und des metabolischen Syndroms durch. Die Studiengröße mit 1000 KHK-Patienten und 1000 Kontroll-Patienten ergab sich aus einer formalen Fallzahlberechnung, der eine Power von 80 % und ein Bonferroni-korrigierter Fehler 1. Art von 0,007 zugrunde gelegen hat. Die Diagnose der KHK wurde mittels Koronarangiographie gestellt, beide Populationen wurden extensiv hinsichtlich anthropometrischer und laborchemischer Parameter phänotypisiert. Bestimmt wurden Polymorphismen der thrombozytären Glykoproteine (GP) IIIa, Ia, Ibalpha, Faktor VII, Angiotensin II Typ 1 Rezeptor, endotheliale NO Synthase (eNOS), Methylentetrahydrofolsäure Reduktase, G-Protein β3, Paraoxonase I und des β3-Rezeptors. Es fanden sich eine positive Assoziation zum Koronaren Risiko für eine hohe Anzahl (>38) CA Repeats im Intron 13 des eNOS Gens (OR = 2,17; CI: 1,44 3,27; p=0,0002). Als geschlechtsspezifische Besonderheit zeigte sich eine Gen-Umwelt-Interaktion zwischen hohen CA Repeats und Homocystein: Bei Frauen mit Hyperhomocysteinämie stieg das Risiko für akute Koronarsyndrome in Abhängigkeit von der Anzahl der CA Repeats drastisch an. Die -5C Varianten in der Kozak Sequenz des GP Ibalpha war mit einem relativen Risiko für akute Koronarsysndrome von 1,43; CI: 1,05 1,95; p = 0,02 assoziiert. Die übrigen Polymorphismen waren hinsichtlich des Koronaren Risikos weder mit einem Exzessrisiko noch einer Protektion signifikant assoziiert. Bezüglich prozeduraler Komplikationen nach Katheterinterventionen zeigten Träger der -5C Varianten in der Kozak Sequenz des GP Ibalpha ein 3,75fach erhöhtes Risiko bei PTCA (OR = 3,75; CI: 1,15 12,27; p = 0,013). Im Gegensatz dazu war die 353Arg Variante des Gerinnungsfaktors VII Gens mit einer 72 %igen Risikoreduktion (CI: 0,09 0,81; p = 0,02) assoziiert. Die anderen Varianten der untersuchten Gene zeigten keinen signifikanten Einfluß auf das prozedurale Risiko. Zusammenfassend weisen unsere Ergebnisse auf ein Koronares Exzessrisiko bei hohen CA Repeats im eNOS Gen und bei Vorliegen der -5C Variante im GP Ibalpha hin. Die 353Arg Variante des Faktor VII Gens scheint dagegen einen deutlichen protektiven Effekt bei Katheterinterventionen zu besitzen. Die Befundbestätigung in unabhängigen Populationen und weiteren Studien vorausgesetzt, könnten diese hereditären Faktoren zur Risikoabschätzung für KHK und Komplikationen nach therapeutischen Koronarinterventionen dienen.

Apart from the classical risk factors associated arteriosclerosis of the coronary arteries there are indications to a genetic predisposition of this illness, in particular with early manifestation. For investigation of hereditery susceptibility factors of coronary artery disease (CAD) as well as complications to percutaneous coronary interventions (PCI) we accomplished a large association study with candidate genes of the blood clotting, vascular homeostasis and metabolic syndrome. The study size computed for 1000 CAD and 1000 control patients with a power of 80 % and a Bonferroni corrected error of 0.007. The diagnosis of CAD was placed by means of coronary angiography and both populations were phenotyped extensively regarding anthropometric and laboratory-chemical parameters. Polymorphisms of platelet glycoproteins (GP) IIIa, Ia, Ib, coagulation factor VII, angiotensin-II-type-1-receptor, endothelial NO Synthase (ENOS), methylentetrahydrofolic-acid-reductase, G-protein 3, paraoxonase I and 3-receptor were determined. We found a positive association to the coronary risk with a high number (> 38) of CA repeats in intron 13 of ENOS of gene (OR = 2.17; CI: 1.44 3.27; p=0.0002). As gender specific characteristic a gene environmental interaction showed up between high numbers of CA repeats and Homocystein: in women with hyperhomocysteinemia the risk for acute coronary syndromes rose as a function of the number of CA repeats drastically. The -5C variants in the Kozak sequence of the GP Ib was associated with a relative risk for acute coronary syndrome of 1.43; CI: 1.05 1.95; p = 0.02. Regarding the coronary risk the remaining polymorphisms were significantly associated neither with an excess risk nor protection. Concerning procedural complications after catheter interventions carriers of the -5C variants in the Kozak sequence of GP Ib showed a 3.75 time increased risk with PTCA (OR = 3.75; CI: 1.15 12.27; p = 0.013). In contrast the 353Arg variant of the coagulating factor VII gene was associated with a 72 % risk reduction (CI: 0.09 0.81; p = 0.02). The other variants of the examined genes did not show significant influence on the procedural risk. In summary do our results point to a coronary excess risk with high CA repeats in the ENOS gene and in the presence of the -5C variant in GP Ib . In comparison the 353Arg variant of the factor VII gene seems to possess a clear protective effect with catheter interventions. Confirmation in independent populations and further studies presupposed, these hereditery factors could serve for risk stratification of CAD and complications after PCI.