Detection of dose-dependent effects of the β-blocker Esmolol on myocardial deformation using MRI-tagging

Abstract

Background: The heart as one of the most important organs in the human body has its specific anatomy characters. The ventricular mass is organized in the form of meshwork, with populations of myocytes aggregated in a supporting matrix of fibrous tissue. The major myocytes are aggregated together in tangential alignment compared to the antagonistic myocytes which are aligned obliquely across the wall from the epicardium to the endocardium. The disparate working conditions for the tangential and oblique transmural components of the myocardium generate two types of force. The oblique myocytes can engender the auxotonic forces which is opposite to the forces produced by the tangentially aggregated myocytes and counteracts to the thickening of the ventricular. On the basic thesis that the two groups of aggregated myocytes produce two opposed forces: one contracting the myocardium the other counteracting in the thickening ventricular, we designed the research on different doses of short action β-blocker Esmolol with varying effect on myocytes and myocardial function. MRI-tagging is typical a magnetic resonance technology to detect regional cardiac function such as quantification of myocardial disease. Complementary spatial modulation of magnetization (CSPAMM) is one of the MRI tagging technologies which can minimize the tag fading due to T1 relaxation and is able to tag and assess the whole heart. It is a very sensitive way for the assessment of the local contraction and relaxation pattern of the myocardium in healthy and diseased states. Method: The whole process of our research study includes 13 volunteers (6 male, 7 female) in Berlin with a median age of 36 years (age range from 29 to 41 years). During the entire process, all the volunteers were monitored by ECG, BP, SpO2 every 3 min. The whole doses (0, 5, 10, 25, 50, 100, 150 µg/kg/min) of Esmolol were successively injected during a period of approximately 12-13 min. After every injected dose injected we waited for about 4 min for the effect of Esmolol. Then the MRI scan began. After acquiring the MRI-tagging data, we applied a method called harmonic phase (HARP) with the softwares of 3D or 2D TagTrack to analyze the data. HARP analysis is currently the most widely used method for strain quantification since it is highly automated and limits both analysis time and subjective interference. For statistics we used the software IBM SPSS Statistics 19 and Analyse-it V2.22 to analyse the data after all the values were compiled. The data was analyzed in two parts including curves of every volunteer and a statistics analysis. Every part we took from four areas including circumferential shortening (CS), radial shortening (RS), longitudinal shortening (LS) and rotation to detect the effect on the heart with different doses of Esmolol. And for Statistics analysis, we separated each area into four directions including maximum of myocardial shortening, area under the curve (AUC), time to myocardial maximum movement and upslope (the speed of myocardial contraction). Result: The typical curves of the results show that with lower doses of Esmolol (5, 10, 25 µg/kg/min), the CS, RS, LS and rotation are enhanced in comparison to higher doses and without Esmolol. In most volunteers a shift of shortening curves towards earlier heart phases and a decrease in AUC became visible. Lower doses of β-blockers induced a shortened and stronger systole while ventricular work decreased. For statistics analysis, the results of each part (CS, RS, LS and rotation) are almost the same. Myocardial Maximum movement: from dose 5 to 25 µg/kg/min, the medians and means are higher than the dose 0µg/kg/min. But from dose 50µg/kg/min the line bends downwards. Time to myocardial maximum movement: the time of contraction to maximum in circumference becomes shorter when Esmolol is injected with a dose of 5 µg/kg/min. When we injected 10µg/kg/min, the time to the maximum contraction reduces most. From dose 25 µg/kg/min the time line rises. The time in doses of 50, 100, 150 µg/kg/min is longer than the lower three doses. The Area under the curve (AUC): which describes the ventricular performance shows that in three lower doses 5, 10, 25 µg/kg/min the medians and means are higher than with the dose of 0 µg/kg/min. From dose 50µg/kg/min, the values are lower than with the basic dose. So it can show that within the doses 5, 10, 25 µg/kg/min the conferential shortening of myocardium is much stronger. Upslope: with the dose of 5 and 10 µg/kg/min, the upslope for contraction speed is higher than without Esmolol and other three higher doses obviously. From dose 25 µg/kg/min, the upslope goes down. Unfortunately, the P value of all the statistics results are >0.05 but most of the results are at a confidence interval of 95%. Conclusion: About the mechanism of lower doses of β-blockers with better myocardial movement change, there is a trend that it is relative to different sensitivity of the differently aggregated myocytes. The oblique myocytes which generate auxotonic forces and counteract to the mural thickening are more sensitive to β-blockers than the tangential myocytes. This standpoint has also been proved by Dr. Lunkenheimer (47) neither his nor our group have detected why the oblique myocytes are more sensitive to β-blockers than the tangential myocytes. We assume this is due to the different distribution of β-receptors. Esmolol is a kind of β1-blocker. So if there are much more β1-receptors on oblique myocytes than on tangential myocytes, the oblique myocytes are more sensitive to lower doses of Esmolol. Our group will try to prove this in future experiments.

Die Muskulatur des Herzens verfügt im Vergleich zur glatten und Skelettmuskulatur über eine spezifische Anatomie und eine komplexe Architektur. Die ventrikuläre Myokardmasse ist wie ein Maschengewebe aufgebaut, besiedelt von Myozyten, die in einer unterstützenden Kollagenmatrix angeordnet sind. Die meisten Muskelfasern sind spiralig tangential angeordnet. Jedoch verlaufen Myozyten auch antagonistisch dazu schräg transmural vom Epikard zum Endokard. Wenn sich bei der Kontraktion des Herzens die ventrikuläre Wand verdickt, werden die schräg transmural angeordneten Myozyten progressiv an der Verkürzung gehindert. Die ungleichen Arbeitsbedingungen dieser tangentialen und schräg verlaufenden transmuralen Komponenten des Myokards erzeugen unterschiedliche Kräfte. Die Myozyten, deren lange Achsen quer durch die kurze Achse der Wand angeordnet sind, können auxotonische Kräfte erzeugen. Diese stehen entgegen der Kraft, die von den tangential angeordneten Myozyten erzeugt wird und wirken einer Verdickung der Ventrikelwand entgegen. Dem Design dieser Studie liegt die These zugrunde, dass diese beiden Gruppen von Myozyten zwei Arten von Kräften generieren: die erste veranlasst das Zusammenziehen des Myokards, die andere wirkt der Verdickung des Ventrikels entgegen. Untersucht wurden verschiedene Dosen von β-Blockern mit Kurzzeitwirkung hinsichtlich ihres Effektes auf die Myozyten und die Funktion des Myokards mit Hilfe einer MRT-Tagging-Methode. MRT-Tagging ist eine gängige Methode auf Basis der Magnetresonanz, um die Herzfunktion zu untersuchen sowie Besonderheiten der Myokardverformung zu erkennen. Es ist ein integrierter Ansatz, der schnelle Aufnahmen von Pulssequenzen in allen drei Raumrichtungen zur gleichen Zeit, ein gemeinsames Elektrokardiogramm (EKG) und Atemtriggerung kombiniert. Parallele Bildgebung und spezielle kardiale Spulen konnten 3D-Tagging klinisch praktikabel machen. Complementary Spatial Modulation of Megnetization (CSPAMM) ist eine der MRT-Tagging-Technologien, die das Verlöschen der Markierungen (Tags) durch T1-Relaxation minimieren kann und die auch das Markieren (Taggen) und Beurteilen des ganzen Herzens zulässt. Es ist eine sehr genaue Messmethode, um regionale Kontraktions- und Relaxionsmuster des Myokards im gesunden oder erkrankten Herzen zu beurteilen. Desweiteren ist MRT-Tagging durch die große Menge von Tagging-Daten sehr präzise. So kann der transmurale Belastungsgradient aufgezeigt werden. Auch ist es durch seine Symmetrie in der umlaufenden und vertikalen Achse in der Lage, örtliche Veränderungen der Faserwinkel aufzuspüren. Aufgrund der Vorteile des MRT-Taggings, die Funktion des Myokards darzustellen, wurde diese Methode gewählt. In unserer Studie wurden 13 Probanden untersucht, freiwillige Studienteilnehmer (6 weiblich, 7 männlich) aus Berlin mit einem Durchschnittsalter von 36 Jahren (von 29 bis 41 Jahren). Alle Versuchsteilnehmer gaben eine Einverständniserklärung und unterzogen sich vor der Behandlung einer körperlichen Untersuchung. Während der gesamten Prozedur wurde bei allen Probanden alle 3 Minuten EKG, Blutdruck und SpO2 überwacht. Nach der Vorbereitung und Lagerung im MRT bekamen alle Probanden intravenöse Injektionen von Esmolol in Dosen von 0 μg/kg/min bis 150 μg/kg/min. Die Esmolol-Dosen wurden sukzessive über einen Zeitraum von etwa 12-13 Minuten gegeben. Nach jeder Gabe wurde etwa 4 Minuten gewartet, bis die Wirkung eintrat. Dann begann der MRT-Scan. Esmolol ist ein cardio-selektiver β1-adrenerger Rezeptor-Blocker ohne signifikante intrinsische sympathomimetische Aktivität, vasodilatatorische Eigenschaften, wesentliche membran-stabilisierender Aktivität oder β2-agonistischen Effekten. Es verfügt über eine kurze Wirkeintrittszeit von zwei Minuten und eine kurze Wirkdauer mit einer Halbwertszeit von 9 Minuten. 10 bis 20 Minuten nach Beendigung der Infusion kann eine wesentliche Erholung von dem β-Blocker beobachtet werden. 30 Minuten nach Beendigung der Esmolol Infusion waren alle hämodynamischen Parameter wieder auf Vorbehandlungsniveau. Esmolol wurde bei jedem Probanden verwendet, da es eine kurze Halbwertszeit hat, gut zu kontrollieren ist und sicher verwendet werden kann. Um die MRT-Tagging Daten auszuwerten, wurde eine Methode namens Harmonic Phase (HARP) mit einer 2D oder 3D TagTrack Software angewendet. Eine HARP Analyse ist derzeit die gängigste Methode für Verformungs-Quantifizierung, da es hoch automatisiert ist und sowohl Analysezeit als auch subjektive Interferenz limitiert. Für die statistische Auswertung der gesammelten Daten wurde die IBM Software SPSS Statistics 19 und Analyse-it V2.22 verwendet. Die Daten wurden in zwei Abschnitten analysiert: die Kurven von jedem einzelnen Probanden und eine statistischen Analyse. Jeder dieser Abschnitte wurde aus vier Kategorien ermittelt: Verkürzung des Umfangs, (circumferential shortening, CS), radiale Verkürzung (radial shortening, RS), Verkürzung der Längsachse (longitudinal shortening, LS) und Rotation (rotation) um die Auswirkungen von Esmolol auf das Herz zu ermitteln. Für die statistische Auswertung wurde jede dieser Kategorien in vier Bereiche unterteilt: Das Verkürzungsmaximum des Myokards (MAX), die Dauer bis zur maximalen Myokardverkürzung (TTP), die Fläche unter der Kurve (area under the curve, AUC) und der Anstieg der Kurve (die Geschwindigkeit der Kontraktion des Myokards, Upslope). Die typischen Kurven für CS, RS, LS und die Rotation zeigen, dass niedrige Dosierungen von Esmolol (5, 10, 25 μg/kg/min) im Gegensatz zu höheren Dosen das Verkürzungsmaximum und die Geschwindigkeit der Kontraktion steigern. Bei den meisten Probanden konnte eine Verlagerung der Kurven zu den frühen Herzphasen und eine Reduzierung der AUC beobachtet werden. Niedrigere Dosen von β-Blockern induzierten somit eine verkürzte und stärkere Systole, während sich die ventrikuläre Arbeitslast (AUC) reduzierte. Im Vergleich dazu verringerten höhere Dosen von β-Blockern die ventrikuläre Kontraktionsgeschwindigkeit, was eine längere Systole mit gesteigerter ventrikulärer Arbeitslast hervorrief. In der statistischen Auswertung sind die Ergebnisse für die vier Bereiche Verkürzungsmaximum des Myokards, Fläche unter der Kurve (area under the curve, AUC), Dauer bis zur größten Bewegung des Myokards und Anstieg der Kurve (die Geschwindigkeit der Kontraktion des Myokards) für jede der vier Kategorien Verkürzung des Umfangs, (circumferential shortening, CS), radiale Verkürzung (radial shortening, RS), Verkürzung der Längsachse (longitudinal shortening, LS) und Rotation (rotation) fast gleich. Maximale Myokardbewegung: Bei Dosen von 5 bis 25 μg/kg/min sind Mittwelwert und Median höher als bei einer Dosis von 0 μg/kg/min. Bei einer Dosis von 50 μg/kg/min hingegen, knickt die Kurve nach unten ab. Dauer bis zur maximalen Myokardbewegung: Die Dauer der Kontraktion bis zum Maximum des Umfangs verkürzt sich bei einer Dosis von 5 μg/kg/min Esmolol. Bei einer Gabe von 10 μg/kg/min reduziert sich die Dauer bis zum Kontraktionsmaximum am stärksten. Ab einer Dosis von 25 μg/kg/min steigt die Kurve an. Die Dauer ist bei Dosen von 50, 100 und 150 μg/kg/min länger als bei den drei niedrigeren Dosen. Die Fläche unter der Kurve (AUC): Sie beschreibt die ventrikuläre Leistung und zeigt, dass bei den niedrigeren Dosen von 5, 10 und 25 μg/kg/min Median und Mittelwert höher sind als bei einer Dosis von 0 μg/kg/min (Ausgangswert). Ab einer Dosis von 50 μg/kg/min sind die Werte niedriger als der Ausgangswert. So kann gezeigt werden, dass bei einer Dosis von 5, 10 und 25 μg/kg/min die Umfangsreduzierung des Myokards viel stärker ist. Anstieg: Bei Dosen von 5 und 10 μg/kg/min ist der Anstieg der Verkürzungskurven als Ausdruck der Kontraktionsgeschwindigkeit höher als ohne Esmolol und als bei den anderen drei Dosen. Ab einer Dosis von 25 μg/kg/min fällt die Kurve ab. Leider sind die P-Werte bei allen statistischen Ergebnisse >0.05, d.h. auf Basis eines Konfidenzintervalls von 95% zeigen sich keine statistischen Unterschiede zwischen den Medikamentendosierungen. . Nichtsdestotrotz kann diese Studie tendenziell zeigen, dass niedrigere Dosen von Esmolol im Gegensatz zu hohen Dosen die Funktion des Myokards verbessern. Die Verbesserungen der Funktion des Myokards beinhalten Zunahme der Verkürzung des transversalen Ventrikelumfanges (circumferential shortening, CS), der radialen Verkürzung (radial shortening, RS), der Verkürzung des Längsumfanges (longitudinal shortening, LS) und der Rotation (rotation). Bezüglich der niedrigeren Dosen von Esmolol postulieren wir den Trend, dass dieses relativ zu den Esmolol-Sensibilitäten der verschieden angeordneten Myozytengruppen wirkt. Die schräg verlaufenden Myozyten, die auxotone Kräfte generieren und gegen die systolische Wandverdickung agieren, reagieren schneller auf β-Blocker als die tangential angeordneten Myozyten, die die Mehrheit der Muskelfaserzellen darstellen und hauptsächlich für die Konstriktion des linken Ventrikels verantwortlich sind. Diese These wurde von Dr. Lunkenherimer experimentell aufgestellt, obwohl weder er noch seine Arbeitsgruppe erkennen konnten, warum die schräg laufenden Myozyten sensitiver auf β-Blocker reagieren als die tangential verlaufenden. Wir gehen davon aus, dass dies an der unterschiedlichen Aktivität der verschieden ausgerichteten Myozytenaggregate während eines myokardialen Erregungs- und Kontraktinoszykluses liegt. Helikal verlaufende Myozyten kontrahieren überwiegend in Form einer Unterstützungszuckung. Schräg einwärts verlaufende Myozyten müssen dagegen in einer auxotonen (zu gleichen Teilen isometrischen und isotonisch) bis überwiegend isometrisch Form kontrahieren. Die Kontraktionsdauer der zweiten Myozytengruppe und somit deren ATP/cAMP- und Kalzium-Verbrauch liegt höher. Dadurch ist diese Myozytengruppe auch anfälliger für eine β-Blockade, die Bereitstellung von energiereichen Metaboliten und Kalzium reduziert. Unsere Arbeitsgruppe wird versuchen, diese Hypothese an weiteren klinischen Studien zu verifizieren und offene Fragen zu beantworten. In klinischen Studien wird eine Behandlung mit Esmolol häufiger mit niedrigeren Dosen beschrieben, als die von uns verwendeten. Aufgrund der Tatsache, dass Patienten häufig älter und gebrechlicher sind und an Erkrankungen, (z.B. einem chronischen obstruktiven Lungenleiden) leiden, können sie die hohen Dosen von β-Blocker nicht tolerieren. Unsere Studie kommt zu dem Ergebnis, dass Kliniker ermutigt werden können, tendenziell bei Patienten niedrige Dosen von β-Blockern anzuordnen, wodurch die vorteilhaften kardialen Effekte erhalten bleiben ohne negative unerwünschte Wirkungen hervorzurufen.