Neuroimmunologie der axonalen Regeneration

Abstract

In der vorliegenden Habilitationsschrift konnte gezeigt werden, dass die Haut hochkontrolliert sich wiederholende Zyklen von Wachstum, Regression und Ruhe durchläuft (92, 93). Dieser physiologische Umbau geht einher mit dramatischen strukturellen Veränderungen, die alle Zelltypen und Kompartimente der Haut betreffen einschließlich Vaskularisierung (95), Innervation und Neurotrophin- Millieu (90, 91, 102, 112) sowie wichtige Aspekte des Immunsystems (87, 96, 103, 107, 108, 110, 111, 115). Sowohl die physiologische als auch die Entzündungs-assoziierte neuronale Plastizität der Haut werden wiederum stark durch psycho-emotionalen Stress beeinflusst (112). Wir konnten darüber hinaus zeigen, dass die pro-inflammatorischen Zytokine IL-1b, TNFa und IFNg sowie ein Cocktail dieser drei Zytokine die NGF-, NT-3-, NT-4 und p75NTR-Expression in epithelialen und mesenchymalen Zellpopulationen der Haut hochreguliert (85). Auf diesen Daten aufbauend untersuchten wir die Hypothese, ob die im Rahmen der Axotomie hochregulierten Zytokine IL-1b, IL-4, IL-6, TNFa und IFNg primär Neurotrophin-abhängiges Axonwachstum modulieren (86). Es zeigte sich, dass durch rekombinante Neurotrophine induziertes axonales Auswachsen durch alle untersuchten Zytokine außer durch IL-1b moduliert wurde. IL-6 und IFNg steigerten die Neurotrophin-abhängige Neuriten-Extension, während TNFa einen inhibierenden Einfluss hatte. IL-4 hatte einen dosisabhängigen Effekt: in niedriger Konzentration inhibierte und in hoher Konzentration förderte es NT-4-abhängiges Axonwachstum (86). Dies ist der erste Hinweis, dass das T -Zell-Zytokin IL-4 einen förderlichen Einfluss auf axonales Auswachsen hat. Schließlich konnten wir zeigen, dass T-Helfer-Zellen via IL-4 eine entscheidende Rolle bei der axonalen Regeneration nach mechanischer ZNS- Schädigung spielen (64). Aktivierte Th2-Zellen fördern über IL-4 signifikant das Neurotrophin-abhängige axonale Auswachsen nach entorhinaler Kortex-Läsion in vitro und in vivo sowie nach einer Kontusionsverletzung des Rückenmarks in Mäusen. Dies ist der erste formale Beleg, dass Th2-Zellen durch ihr Marker- Zytokin IL-4 Neurotrophin-abhängiges axonales Auswachsen nach ZNS-Läsion fördern (64). Die hier zusammengefassten Arbeiten sind ein klarer Hinweis darauf, dass die Zytokin/Neurotrophin-Achse in der neurowissenschaftlichen Forschung ein attraktives und neues pharmakologisches Ziel darstellt, um die Wundheilung und die axonale Regeneration nach traumatischer Schädigung des PNS und ZNS zu fördern.

In the studies presented here, we were able to demonstrate that skin undergoes highly controlled cycles of growth, regression and rest. This physiological remodeling is associated with dramatic structural changes involving all cell types and compartments of skin including vascularization, innervation and neurotrophin milieu, as well as important aspects of the immune system. Additionally, physiological and inflammation-associated neuronal plasticity are substantially influenced by psycho-emotional stress. Furthermore, we demonstrated that proinflammatory cytokines such as IL-1-beta, TNF-alpha and IFN-gamma as well as a cocktail of these cytokines upregulate the expression of the neurotrophins NGF, NT-3, NT-4 and their receptor p75NTR in epithelial and mesenchymal cell populations of the skin. Based on these data, we tested the hypothesis that axotomy-induced upregulation of IL-1-beta, IL-4, IL-6, TNF-alpha and IFN-gamma modulate neurotrophin-dependent axon growth. We showed that axon outgrowth induced by recombinant neurotrophins is modulated by all factors investigated except IL-1-beta. IL-6 and IFN-gamma increase neurotrophin-dependent neurite extension, while TNF-alpha shows an inhibitory effect. IL-4 displays a dose-dependent effect: low concentrations inhibit and high concentrations stimulate NT-4-dependent axon growth. Finally, we demonstrated that T helper cells play a major role in axonal regeneration via IL-4 after traumatic CNS injury, such as entorhinal cortex lesion in vitro and in vivo, and contusion injury of the spinal cord in mice in vivo. This is the first formal proof that T helper cells stimulate neurotrophin-dependent axonal outgrowth after CNS injury via their marker cytokine IL-4. The studies summarized here indicate that the cytokine/neurotrophin axis is a promising, new pharmacological target in neuroscience research on wound healing and axonal outgrowth after traumatic injury of the PNS and CNS.