Identification of potential drug targets in kinetic networks described by ordinary differential equations

Abstract

Over the last decade the productivity of the pharma industry has been constantly declining. Less and less drugs against new diseases are admitted to the market each year. This is mainly due to the fact that an increasing number of drug candidates fail for a lack of in vivo activity or for their toxicity in clinical trials. In order to reduce this failure rate, the targets against which new drugs are developed have to be chosen more carefully. This can be done with the help of methods from Systems Biology with which the dynamical effects of hypothetical drugs can be modelled in silico. The combination of mathematical models with experimental data will improve the target selection and will make the resulting drugs less likely to fail in clinical trials. Within this work I have developed a framework for the application of kinetic models in the drug development process. Furthermore, I have developed methods and tools that support researchers in pursuing the framework. This includes methods for the automated retrieval of mathematical models that describe processes relevant to an investigated disease, methods for the integration of knowledge stored in these models, and the investigation of the combined information for potential drug targets. For the priorisation of drug targets I propose different objectives and methods. Depending on the diseases, one can either choose to only consider the efficacy of drugs against potential targets or one can decide to incorporate information on potential side-effects in the considered or in alternative models. These objective can then be used in exhaustive searches for optimal combinations of hypothetical drugs. Apart from this identification of optimal treatments, I introduce methods that allow for the discovery of treatment alternatives, which can be useful when drugs against a selected target are hard or even impossible to create. Furthermore, I discuss methods for the investigation of synergisms and antagonisms amongst hypothetical drugs. Knowledge about these drug combination effects can be exploited to create treatments with fewer side-effects or treatments against which resistances are less likely to develop. In order to prove the relevance of the investigated methods, these are applied to two example systems, the glycolysis in Trypanosoma brucei, the pathogen causing the African sleeping sickness, and the arachidonic acid pathway in different human cells. The obtained results generally agree with the knowledge available in the literature but extend the understanding of drug effects on these networks.

Über die letzten Jahre ist die Produktivität der Pharmaindustrie deutlich zurück gegangen. Jedes Jahr werden weniger Medikamente zum Markt zugelassen und dies liegt hauptsächlich daran, dass viele Kandidaten aufgrund von zu geringer Effizienz oder wegen ihrer Toxizität durch klinische Studien fallen. Um diese hohe Ausfallrate zu verringern, sollten die Medikamententargets, die von den Kandidaten angegriffenen Proteine, sorgsamer ausgewählt werden. Ein Weg, dies zu bewerkstelligen, führt über die mathematische Modellierung von biologischen Systemen. Über derartige Modelle von krankheitsrelevanten Stoffwechsel-, Signaltransduktions- oder Genregulationsnetzwerken ist es möglich den Effekt eines Medikamentes in Computersimulationen vorherzusagen und so zu wirksamen und sicheren Targets zu gelangen. In dieser Arbeit habe ich ein Framework für die Anwendung von mathematischen Modellen in Form von Differentialgleichungen für die Medikamentenforschung entwickelt. Des Weiteren habe ich Methoden und Software entwickelt, die Forschern bei der Entwicklung und Auswertung von mathematischen Modellen in diesem Zusammenhang unterstützen. Dies umfasst Methoden zur Suche nach existierenden Modellen von krankheitsrelevanten Pathways, deren Integration und die Simulation von hypothetischen Medikamenten in ihnen. Für das Auffinden von optimalen Targets in mathematischen Modellen habe ich unterschiedliche Kriterien und Methoden entwickelt. Innerhalb meines Frameworks lassen sich hypothetische Medikamente sowohl nach ihrer Effizienz bewerten, als auch nach möglichen Nebeneffekten im betrachteten oder anderen mathematischen Modellen. Für die Identifikation von Zielen, die nach diesen Kriterien optimal sind, habe ich verschiedene Methoden entwickelt. Während die erste Methode eine erschöpfende Suche über mögliche Medikamentenkombinationen durchführt, identifiziert die zweite Methode Targets, die zu gleichen Effekten führen und daher Behandlungsalternativen darstellen. Die dritte Methode untersucht Medikamentkombinationen auf synergistische oder antagonistische Kombinationswirkungen, da diese zu nebenwirkungsarmen Behandlungen oder Behandlungen, gegen die die Resistanzbildung verlangsamt, wird führen können. Um die Anwendbarkeit meiner Methoden zu demonstrieren, wende ich sie auf zwei Beispielsysteme an, die Glykolyse im Pathogen Trypanosoma brucei, dem Erreger der Schlafkrankheit, und den Arachidonsäure Pathway in menschlichen Zellen. Die erhaltenen Ergebnisse decken sich größtenteils mit bekanntem Wissen, sie erlauben jedoch einen detaillierteren Einblick in die Wirkungsweise von erfolgreichen Behandlungen.