Einfluß von Ginkgo biloba EGb 761 auf arteriosklerotische Nanoplaquebildung und kardiovaskuläres Risikoprofil

Abstract

In einer Pilotstudie haben wir über die positiven Effekte von Ginkgo biloba (EGb 761) auf die arteriosklerotische Nanoplaquebildung und -größe bei kardiovaskulären Hochrisikopatienten berichtet, die sich einer aortokoronaren Bypassoperation unterzogen hatten. Kurz gesagt wur-den Nanoplaquebildung und -größe, das Verhältnis oxLDL/LDL und die hoch atherothrom-botische Lp(a)-Konzentration substantiell reduziert, während die Aktivität der Superoxiddis-mutase (SOD) und die Konzentration der gefäßerweiternden Substanzen cAMP und cGMP im Blut hochreguliert wurden. Methodisch wurde das Frühstadium der arteriosklerotischen Pla¬queentwicklung durch Einsatz eines neuartigen nanotechnologischen Biosensors auf der Basis ellipsometrischer Techniken gemessen (Patent EP 0 946 876). Diese sogenannte Nanopla¬quebildung ist charakterisiert durch den ternären Komplex aus Heparansulfat- Proteoglycanre¬zeptor, Lipoproteinpartikeln und Calciumionen. Dieses Modell stellt ein validiertes Verfahren dar, das in mehreren klinischen Studien an kardiovaskulären Hochrisikopatienten bestätigt wurde, wobei deren natürliche Lipoproteinfraktionen aus dem Blut eingesetzt wurden. Da die präventive Wirkung von Ginkgoextrakt auf arteriosklerotische Prozesse in dieser Pilotstudie zweifelsfrei belegt wurde, wollten wir diese günstigen Effekte durch eine zweite klinische Beobachtungsstudie erhärten. Die früher verwendeten Meßvariablen wurden durch ein breites Spektrum von Biomarkern für Plaquestabilität und -progression, oxidativen Stress und Inflammation ergänzt. An elf Patienten mit metabolischem Anfangssyndrom betrug die Reduktion der arteriosklero-tischen Nanoplaquebildung 14,3 ± 2,9% (p < 0,0077) und der Nanoplaquegröße 23,4 ± 3,7% (p < 0,0004) nach zweimonatiger Einnahme von Ginkgo biloba-Extrakt. Zusätzlich wurden die Superoxiddismutase (SOD)- und Glutathionperoxidaseaktivität (GPx), Marker für oxida-tiven Stress, um 19,6 ± 10,0% (p < 0,0785) und 11,6 ± 2,3% (p < 0,001) hochreguliert, der Quotient oxLDL/LDL um 21,0 ± 4,3% (p < 0,002) erniedrigt und die Lipoprotein(a)-Kon- zentration nahm um 26,3 ± 4,8% (p < 0,001) im Patientenblut ab. Die Konzentration der ge-fäßerweiternden Substanzen cAMP und cGMP wurde um 43,5 ± 12,0% (p < 0,001) bzw. 32,9 ± 10,4% (p < 0,001) erhöht. Weiterhin konnten wir eine günstige Entwicklung der Biomarker 8-iso-PGF2α (Lipidperoxidation), hs- CRP, IL-6, MPO, TNFα (inflammatorischer Status) so¬wie von MMP-9 und TGFβ1 (Plaquestabilität) zeigen. Die hier gewählten Marker eignen sich dazu, ein umfassendes Risikoprofil für die Arterioskleroseprävention zu lie¬fern. Im einzelnen fanden wir eine Abnahme von 8-iso-PGF2α um 24,5 ± 14,5% (p < 0,00273), von hs-CRP um 39,3 ± 9,3% (p < 0,0049), von IL-6 um 12,9 ± 7,0% (p < 0,0407), von MPO um 29,6 ± 8,9% (p < 0,0137) und von MMP-9 um 32,9 ± 12,1% (p < 0,042). TNFα nahm von 2,76 ± 0,45 pg/mL auf 3,75 ± 0,41 pg/mL (p < 0,0028), TGFβ1 von 4,457 ± 0,666 ng/mL auf 6,505 ± 1,201 ng/mL (p < 0,0126) zu. Beide Konzentrationszunahmen im Blut er¬folgten im physiologischen Regulationsbereich. Schließlich lieferte eine multiple Korrelati¬onsanalyse die Basis für eine mechanistische Erklärung der Nanoplaquereduktion unter der Behandlung mit dem Ginkgo-Extrakt. Der arteriosklerosehemmende Effekt ist bei normaler Calciumkonzentration von 2,52 mmol/L zu 34,7% auf die Reduktion von oxLDL/LDL, zu 43,3% auf die Verminderung von Lp(a) und zu 22,0% auf die Zunahme von cGMP zurückzuführen.

In a pilot study, we had reported on the positive effects of Ginkgo biloba (EGb 761) on arteriosclerotic nanoplaque formation and size in cardiovascular high-risk patients who had undergone an aortocoronary bypass operation. Briefly, the nanoplaque formation and size, the relation oxLDL/LDL and the highly atherothrombotic Lp(a) concentration was substantially reduced, whereas the activity of superoxide dismutase (SOD) and the concentration of the vasodilators cAMP and cGMP in the blood were upregulated. Methodically, an early stage of arteriosclerotic plaque development was measured by application of a novel nanotechnologic biosensor based on ellipsometric techniques (Patent EP 0 946 876). This so-called nanoplaque build-up is characterized by the ternary complex of the heparan sulphate proteoglycan receptor, lipoprotein particles and calcium ions. This model represents a validated procedure confirmed in several clinical trials with cardiovascular high-risk patients, applying their natural lipoprotein fractions from the blood. As the preventive effect of the ginkgo extract on atherogenesis could be undoubtedly confirmed, we intended to substantiate these favourable effects by a second clinical observational study. The measurement variables used previously were supplemented by a wide spectrum of biomarkers characterizing plaque stability and progression, oxidative stress and inflammation. In eleven patients suffering from early stage metabolic syndrome, the reduction of arteriosclerotic nanoplaque formation and size amounted to 14.3 ± 2.9% (p < 0.0077), respectively, 23.4 ± 3.7% (p < 0.0004) after two months intake of Ginkgo biloba extrakt. Additionally, superoxide dismutase (SOD) and glutathione peroxidase activity (GPx), markers for oxidative stress, were upregulated by 19.6 ± 10.0% (p < 0.0785) and 11.6 ± 2.3% (p < 0.001), respectively, the quotient oxLDL/LDL was reduced by 21.0 ± 4.3% (p < 0.002) and the lipoprotein(a) concentration decreased by 26.3 ± 4.8% (p < 0.001) in the patients’ blood. The concentrations of the vasodilating substances cAMP and cGMP were increased by 43.5 ± 12.0% (p < 0.001) and 32.9 ± 10.4% (p < 0.001), respectively. Moreover, we could demonstrate a favourable development of the biomarkers 8-iso-PGF2α (lipid peroxidation), hs-CRP, IL-6, MPO, TNFα (inflammatory status) as well as of MMP-9 and TGFβ1 (plaque stability). The markers used are suitable to provide a comprehensive risk profile for the prevention of arteriosclerosis. In detail, we found a decrease in 8-iso-PGF2α by 24.5 ± 14.5% (p < 0.00273), of hs-CRP by 39.3 ± 9.3% (p < 0.0049), of IL-6 by 12.9 ± 7.0% (p < 0.0407), of MPO by 29.6 ± 8.9% (p < 0.0137), and of MMP-9 by 32.9 ± 12.1% (p < 0.042). TNFα increased from 2.76 ± 0.45 pg/mL to 3.75 ± 0.41 pg/mL (p < 0.0028), TGFβ1 from 4.457 ± 0.666 ng/mL to 6.505 ± 1.201 ng/mL (p < 0.0126). These concentration augmentations occurred in the physiological range of regulation. Finally, a multiple correlation analysis provided the basis for a mechanistic explanation of the nanoplaque reduction under treatment with the Ginkgo extract. The arteriosclerosis-inhibiting effect at normal serum calcium of 2.52 mmol/L can be ascribed to the reduction of oxLDL/LDL by 34.7%, to the reduction of Lp(a) by 43.3% and to the increase in cGMP by 22%.