Quantitative Bestimmung des Nerve Growth Factor im Rattengehirn nach akuter und chronischer Behandlung mit Lithium und Carbamazepin

Abstract

Die bipolare affektive Störung ist eine häufige rezidivierende affektive Erkrankung mit einer hohen suizidbedingten Mortalität und einer hohen Komorbiditätsrate, in deren Krankheitsverlauf sowohl manische als auch depressive Zustände auftreten. Es gibt deutliche Anzeichen dafür, dass es bei Patienten mit bipolarer affektiver Störung signifikante Minderungen des Volumens und Stoffwechsels bestimmter Hirnareale gibt, begleitet von neuronaler Atrophie oder Zellverlust. Diese Annahme wird bei Patienten mit bipolarer affektiver Störung durch bildmorphologische und neuropathologische Befunde unterstützt. Einen möglichen Erklärungsansatz, wie es zu Abnahme und Atrophie von Neuronen kommt, liefert die Erforschung der Wirkung von Stress und Glukokortikoiden auf Wachstum und Überleben von Neuronen. Diese zeigt, dass wiederholter Stress oder hohe Dosen von Glukokortikoiden in bestimmten Neuronengruppen des Hippocampus zu Atrophie, Zelluntergang oder erhöhter Vulnerabilität führen. Ein Mechanismus, der zu Atrophie von hippokampalen Neuronen im Rahmen von Stress führt, ist die Beeinflussung der Regulation neurotropher Faktoren. Neurotrophine sind elementar für das Überleben und die Funktion von Neuronen, so dass eine verminderte Expression zu einer erhöhten Vulnerabilität des Neurons führt. Sowohl Lithium als auch Carbamazepin gelten auch nach neuesten Behandlungsrichtlinien neben anderen Phasenprophylaktika als Mittel der ersten Wahl in der Therapie der bipolaren affektiven Störung. Die bisherigen Forschungsergebnisse legen sowohl in vitro als auch in vivo eine neuroprotektive und neurotrophe Wirkung von Lithium sowohl auf der Ebene der Neurotransmitter als auch auf der Ebene der Second messenger und der Ebene der Genexpression nahe. Ebenso verstärkt Lithium die Neurogenese hippokampaler Neuronen erwachsener Ratten. Carbamazepin hat auf intrazellulärer Ebene ebenso Einfluss auf die Signaltransduktion und die Gentranskription, so dass auch für dieses Phasenprophylaktikum eine Modulierung der neuronalen Plastizität denkbar ist. In der hier vorliegenden Arbeit wurden die Einflüsse von akuter und chronischer Exposition mit den Stimmungsstabilisatoren Lithium und Carbamazepin auf den cerebralen Gehalt des Nervenwachstumsfaktors (NGF) bei Ratten untersucht. Eine Reihe von Befunden spricht für eine wichtige Rolle von Neurotrophinen für den Wirkungsmechanismus von Psychopharmaka. NGF hat im ZNS physiologische Funktionen, die für das Überleben und die Plastizität von Neuronen notwendig sind. Eine Beeinflussung der NGF-Konzentration im Hippocampus durch antidepressive oder neuroleptische Behandlung konnte bereits in zahlreichen Studien nachgewiesen werden. Wir fanden in Hirngeweben von Ratten nach einer chronischen Gabe von Lithium in einer therapeutisch wirksamen Dosis eine signifikante NGF-Erhöhung im Hippokampus, limbischen Vorderhirn, Striatum, Cortex frontalis und im Corpus amygdaloideum. Ebenso sahen wir in unserer Testung nach Gabe von Carbamazepin in prophylaktisch wirksamen Dosen nach 14 Tagen eine tendenzielle Erhöhung des NGF-Gehaltes im Cortex frontalis und im Corpus amygdaloideum, die allerdings keine Signifikanz erreichte, sowie eine signifikante Erhöhung der NGF-Konzentration im limbischen Vorderhirn. Da Neurotrophine wie NGF unter anderem durch die Aktivierung des MAP-Kinasen-Systems apoptotische Kaskaden hemmen, könnte hier ein Ansatzpunkt sein, an dem die Wirkungsweisen von Lithium und Neurotrophinen zusammenlaufen. Ein weiterer möglicher gemeinsamer Ansatzpunkt ist die Hemmung von GSK-3 durch Lithium, da Neurotrophine über die Phosphatidylinositol 3-Kinase wirken, welche wiederum die GSK-3 hemmt. Die Ergebnisse unseres Experiments unterstützen die Hypothese, dass Neurotrophine wie NGF eine wichtige Rolle für die Wirkungsweise von stimmungsstabilisierenden Medikamenten wie Lithium und Carbamazepin spielen. Es ist durchaus denkbar, dass diese Medikamente neben anderen Wirkungsmechanismen über eine Beeinflussung der Expression von Neurotrophinen in spezifischen Hirnregionen zu einer Adaptation, Stabilisierung und Neubildung von Neuronen führen.

Bipolar affective disorder is a frequent, recurring affective disease with a high rate of mortality and co-morbidity. Manic as well as depressive episodes occur in its course. There are some indicators, that patients with bipolar affective disorder show a decrease in volume and metabolism of certain areas of the brain. This is accompanied by neuronal atrophy or loss of neurons. This assumption is supported by radiological as well as neuropathological findings of this patient group. A possible explanation for the atrophy and decrease of number of neurons might lie in the study of the effects of stress and glucocorticoids on growth and sustianibility of neurons. It has been shown that repeated stress or high dosages of glucocorticoids lead to atrophy, loss of neurons or to a higher vulnerability in certain groups of neurons in the hippocampal area. One mechanism which accounts for the atrophy of hippocampal neurons is the influencing of the regulation of neurotrophic factors. Neurotrophic factors are elementary for the survival and the functioning of neurons; thus a decrease in expression of these factors lead to an higher vulnerability of neurons. Lithium and carbamazepine are first line drugs in the treatment of bipolar affective disorders. Former studies suggest a neuroprotective and neurotrophic effect of lithium in vitro and in vivo on the level of neurotransmitters, the level of second messengers and on the level of gene expression. Lithium also increases the neurogenesis of hippocampal neurons of adult rats. Carbamazepine influences intracellular signal transduction and gene transcription; thus a modulatory effect on neuronal plasticity can be assumed for carbamazepine as well. Several findings suggest that neurotrophic factors play an important role in the mechanism of action of psychopharmacological drugs. NGF has a physiological function in the central nervous system, which is necessary for the survival and plasticity of neurons. Numerous studies have demonstrated an influence of antidepressants or neuroleptic drugs on the concentration of NGF in the hippocampal area of the brain. In this study we examine how acute and chronic exposition to lithium and carbamazepine influences the concentration of Nerve Growth Factor (NGF) in distinct brain areas of rats. After chronic exposition to lithium in therapeutic dosages we found a significant increase in NGF concentration in the hippocampus, limbic forebrain, striatum, cortex frontalis and corpus amygdaloideum. After exposition to carbamazepine in prophylactic dosages for 14 days we recognized a tendency toward an increase in NGF concentration, which was not statisitically significant in the cortex frontalis and corpus amygdaloideum; and we saw a statisitically significant increase in NGF concentration in the limbic forebrain. Neurotrophins as NGF inhibit the apoptotic cascades by activating the MAP kinase signaling system. This could be a possible approach for how the mechanism of action of lithium and neurotrophins converge. Another possible mechanism might be the inhibition of GSK-3 by lithium, since neurotrophins act via phosphatidylinositol-3-kinasis, which in turn inhibits the GSK-3. The results of our experiments support the hypothesis that neurotrophins as NGF play an important role in the mechanism of action of mood stabilizers as lithium and carbamazepine. In addition to other mechanisms it is quite possible that these drugs lead to the adaptation, stabilization and renewal of neurons via an influence on the expression of neurotrophins in specific brain areas.