Biometallorganische Komplexe als Wirkstoffe zur Überwindung der Zytostatika- Resistenz des Rezidivs der akuten lymphoblastischen Leukämie im Kindesalter

Abstract

Vier neue Gruppen von synthetischen Metall-Komplexen „die eisenhaltigen Nukleosidanaloga", „Ferrocenyl-Nukleoside“, „Carbonyl-substituierten Titanocene" und „Kupferorgano-Komplexe" sind als potentielle Wirkstoffe gegen bösartige Erkrankungen identifiziert worden. Ihre Mechanismen des Zelltodes sind untersucht worden. Die Wirkstoffe induzieren in vitro die mitochondriale Apoptosekaskade in Tumor- und Leukämiezellen mit hoher Selektivität. Dabei werden Defekte in der Signalkaskade, wie sie beim Rezidiv einer akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL) im Kindesalter auftreten, sowie Resistenzmechanismen aufgrund Expression von p-Glykoprotein überwunden. In vitro und ex vivo übertrifft die anti-Tumor-Wirkung der neuen Substanzen deutlich die der herkömmlichen zur Therapie verwendeten Zytostatika. Erste Daten in SCID-Mäusen zeigen eine Inhibition des Tumorwachstums in vivo.

Four new groups of organometallic complexes were identified as potential cytostatic agents against malignant cells: iron containing nucleoside analogoues, Ferrocenyl nucleosides, carbonyl-substituted titanocenes and organo-copper-complexes. They induce apoptosis via the mitochondrial pathway in tumor and leukemia cells . The cell death is independent of some defects of the signal cascade or p-glycoprotein expression. Also the agents are able to overcome mechanisms of resistance to cytostatic drugs used in therapy of the relapse of acute lymphoblastic leukemia (ALL) in childhood. We could detect a high selectivity of apoptosis in malignant cells in vitro and ex vivo. First results in a SCID mouse model show an inhibition of tumor growth in vivo.