Klinische Langzeitbeobachtung von Patienten mit spinaler Muskelatrophie und Atemnot Typ 1 (SMARD1)

Abstract

Zielstellung: Die spinale Muskelatrophie mit Atemnot Typ 1 (SMARD1, MIM: #604320) ist eine autosomal-rezessive Erkrankung, die auf Mutationen des IGHMBP2-Gens beruht, welches auf Chromosom 11q13.3 das Immunoglobulin µ-bindende Protein 2 (MIM: #600502) kodiert. Erste Symptome sind eine distal betonte Muskelschwäche mit Fußdeformitäten sowie akut einsetzende Atemnot. Das Ziel der Studien war es, Symptome zu finden, durch die sich eine SMARD1 von anderen neuromuskulären Erkrankungen des Kindesalters abgrenzen lässt. Methodik und Ergebnisse: Die Daten der ersten Publikation wurden anhand einer Literaturrecherche gewonnen. Die SMARD1 wird hier der klassischen spinalen Muskelatrophie Typ 1 (SMA1) gegenübergestellt, und es wird detailliert auf die akute Atemnot, die pränatalen und neuromuskulären Symptome, die Beteiligung des zentralen, sensiblen und autonomen Nervensystems, die Genetik und Neuropathologie sowie mögliche Differentialdiagnosen eingegangen. Darauf aufbauend werden in einer zweiten Publikation Symptome beschrieben, die die SMARD1 von anderen sich früh manifestierenden neuromuskulären Erkrankungen abgrenzt. Hierfür wurde retrospektiv auf Daten von 141 Patienten mit Atemnot und dem Phänotyp einer spinalen Muskelatrophie zurückgegriffen, welche mithilfe einer hierarchischen Clusteranalyse analysiert wurden. Es ergaben sich bestimmte Konstellationen, die für oder gegen das Vorliegen einer SMARD1 und IGHMBP2-Mutation sprechen. In einer dritten Publikation wird der Langzeitverlauf der infantilen SMARD1 von elf Patienten vorgestellt. Die Daten wurden mithilfe eines Fragebogens und durch persönliche Patientenbesuche über einen Gesamtzeitraum von 7,8 (SD 3,2) gesammelt. Anhand sich im Verlauf in ihrer Ausprägung ändernder Leitsymptome, stellten wir den Krankheitsverlauf der SMARD1 dar. Trotz einer insgesamt sehr heterogenen Entwicklung der Patienten besteht eine signifikante Korrelation zwischen der Erkrankungsschwere mit etwa drei Monaten, einem Jahr und vier Jahren. Weiterhin wurden für die zweite Studie sechs SMARD1-Mutanten hinsichtlich ihrer biochemischen Eigenschaften analysiert. Bei Patienten mit „milderen“ Krankheitsverläufen konnten wir eine höhere enzymatische Restaktivität des IGHMBP2-Proteins nachweisen. Schlussfolgerung: Die gesammelten Informationen und prognostischen Hinweise erlauben es, betroffene Familien und Ärzte schon in einer frühen Phase der Erkrankung darin zu unterstützen, Entscheidungen in Bezug auf Diagnostik, Behandlung oder Betreuung ihres erkrankten Kindes bzw. ihres Patienten zu treffen.

Background/Objective: Spinal muscular atrophy with respiratory distress type 1 (SMARD 1, MIM: #604320) is a progressive inherited autosomal recessive neuromuscular disorder which is caused by mutations in the gene encoding immunoglobulin µ-binding protein 2 (MIM: #600502). The presenting symptoms are distal muscular weakness with foot deformities as well as acute respiratory distress. Our aim was to define symptoms by which SMARD1 could be distinguished from other neuromuscular disorders of early infancy. Methods and Results: The data of the first study was collected through a research of all available SMARD1 publications at the time. Within this study, SMARD1 is compared with the classical SMA type 1. The main symptoms of SMARD1, including respiratory distress, prenatal and neuromuscular symptoms, the involvement of the central and autonomous nervous system as well as the disease’s genetic background, neuropathology and possible differential diagnostics are closely portrayed. Based on these findings, the second study describes symptoms by which SMARD1 can be held apart from other neuromuscular diseases of early infancy. In order to do so, the data of 141 patients presenting themselves with respiratory distress and the phenotype of a spinal muscular weakness was analyzed by hierarchical cluster analysis. Hereby, clinical features and combinations thereof, associated with the presence of IGHMBP2 mutations, could be discovered. The third study portrays the clinical course of eleven SMARD1 patients. Their data was collected through a follow-up questionnaire and during personal visitations over a period of 7.8 years (SD 3.2). Disease- specific features were continuously assessed by using a semiquantitative scoring system. The clinical outcome was markedly heterogeneous, but clinical scores at the age of three months showed a positive linear correlation with the clinical outcome at one year and at four years of age. We analyzed the residual enzymatic activity of six IGHMBP2 mutants in our patients. Mutations of patients with more favorable outcomes retained residual enzymatic activity. Conclusions: Despite their severe disabilities and symptoms, most SMARD1 patients are well integrated into their home environment and two thirds of them are able to attend kindergarten or school. This information will help to counsel parents at the time of disease manifestation.