Telomeraseaktivität in malignen und benignen Nierentumoren

Abstract

Das Enzym Telomerase ermöglicht eine de novo Synthese der Telomerenden. Als Telomere werden die Enden der eukaryontischen Chromosomen bezeichnet. Diese bestehen beim Menschen aus tausenden Wiederholungseinheiten der Sequenz TTAGGG. Telomere haben drei wichtige Funktionen. Erstens sind die Telomere zuständig für die Positionierung der Chromosomen innerhalb des Zellkerns, zweitens schützen sie die codierenden DNA-Sequenzen vor Schädigungen und drittens spielen sie eine wichtige Rolle bei der DNA-Replikation. Die Länge der Telomere scheint die Anzahl der möglichen Teilungen der Zelle zu bestimmen ("mitotic clock" oder "molecular clock"). Zellen mit Telomeraseaktivität können die Effekte des Telomerverlustes ganz oder teilweise ausgleichen und haben eine erhöhte Proliferationskapazität oder sind sogar unsterblich.

Die Aktivität des Enzyms Telomerase kann seit 1994 mit einer PCR-basierenden Methode nachgewiesen werden, die mittlerweile die Standardtechnik darstellt und als TRAP (telomeric repeat amplification protocol)-Assay bezeichnet wird. Telomeraseaktivität kann in ca. 90 % der malignen Tumoren nachgewiesen werden, jedoch in der Regel nicht in benignen Geweben oder Zellen. Ausnahmen in diesem Zusammenhang bilden germinative Gewebe und stark proliferative Gewebe.

Nierenzellkarzinome sind eine heterogene Tumorentität mit langsamem Tumorwachstum. Untersuchungen der Telomeraseaktivität von Nierenzellkarzinomen können neue Hinweise über das biologische Verhalten dieser Tumoren liefern. Telomeraseaktivität war bei Nierenzellkarzinomen zu einem geringeren Prozentsatz (63 %) nachweisbar als in anderen Malignomen. Bemerkenswert sind Hinweise auf eine Stadienabhängigkeit der nachweisbaren Telomeraseaktivität. Die weiteren Nachuntersuchungen der Patienten und ein größeres Patientenkollektiv müssen zeigen, ob sich die ersten Hinweise bestätigen und die Telomeraseaktivität für Nierenzellkarzinome einen negativen Prognosefaktor darstellt.

Objectives: An important characteristic of malignant cells is their unlimited replicative potential, their immortality. In conferring this immortality, the enzyme telomerase is believed to play a crucial role. The detection of telomerase activity provides new knowledge regarding the biologic growth behavior of tumors and offers new diagnostic and therapeutic tools. Methods: In the present study the sensitive TRAP assay (telomeric repeat amplification protocol) was used to examine 44 malignant renal tumors and eight benign tumors of the kidney and 52 specimens of normal renal tissue for telomerase activity. Results: Telomerase activity was detected in 63% of tissue samples obtained from histologically confirmed renal cell carcinomas. In cases of renal cell carcinoma restricted to the kidney, telomerase activity was detected in 58%. In cases in which tumor growth has progressed beyond the limits of the organ, telomerase activity was found in 69%. This stage- dependence, however, did not reach statistical significance. No correlation to tumor grading was observed. Telomerase activity was found less frequent in chromophobe renal cell carcinomas. Neither the eight benign renal tumors (four oncocytomas and four angiomyolipomas) nor the specimens of normal kidney showed any evidence of telomerase activity. Conclusions: The proportion of remarkable slow-growing renal cell carcinomas showing telomerase activity is less than in other malignancies and may correlate with biologic growth behavior. Possible explanations include the presence of an alternative pathway, called ALT (alternative lengthening of telomeres) and an association with the loss or presence of the telomerase suppressor on the short arm of chromosome 3. Prolonged follow-up will be of special interest to determine whether lack of telomerase activity predicts favorable outcome.