dc.contributor.author
Tarnogrocki, Christine
dc.date.accessioned
2018-06-08T00:29:08Z
dc.date.available
2014-11-14T13:49:05.272Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/12005
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-16203
dc.description.abstract
Einleitung: In der vorliegenden Dissertation wurde die Expression des NF-kB
essential modulator NEMO im humanen hepatozellulären Karzinom (HCC) (n = 11),
im humanen cholangiozellulären Karzinom (CCC) (n = 12) sowie in humanen
kolorektalen Lebermetastasen (mCRC) (n = 12) genauer untersucht. Es ist
bereits bekannt, dass der nukleäre Transkriptionsfaktor κB (NF-κB), dessen
Aktivität durch NEMO reguliert wird, eine Schlüsselrolle bei der Inflammation,
der Antwort auf oxidativen Stress sowie in der Karzinogenese durch die
Regulation antiapoptischer und die Zellproliferation fördernder Zielgene
spielt. Im Mausmodell hat sich gezeigt, dass NEMO entscheidend die
Hepatokarzinogenese beeinflusst. Untersuchungen zur Expression im CCC oder im
mCRC liegen derzeit noch nicht vor. Methodik: Die humanen Gewebeproben, die in
dieser Dissertation analysiert wurden, wurden im Rahmen von Hemihepatektomien
entnommen und die NEMO-Expression mittels Real-Time-PCR und mittels Western
Blot bestimmt. Ergebnisse: Da aktuell für die untersuchten Tumorarten noch
keine hochsensitiven und hochspezifischen Tumormarker für die Früherkennung
existieren, wurde zunächst ermittelt, ob sich Expression von NEMO in den
untersuchten Tumoren unterscheidet. In allen Tumorgewebe wurde NEMO auf mRNA-
Ebene vermindert und auf Protein-Ebene vermehrt exprimiert. Es zeigten sich
keine signifikanten Unterschiede zwischen den Tumorgruppen. Die Werte für die
Sensitivität und Spezifität, die mittels ROC-Analyse ermittelt wurden,
befanden sich im mittleren Bereich (HCC: Sensitivität: 73-82%, Spezifität:
63-71%; CCC: Sensitivität: 75%, Spezifität: 61-79%; mCRC: nicht signifikant).
Die Analyse des Einflusses von NEMO auf klinisch-pathologische Parameter
zeigte, dass sowohl auf mRNA-Ebene als auch auf Protein-Ebene mit steigender
Tumorgröße bzw. Ausdehnung im Trend höhere Expressionswerte gemäß der
Literatur gemessen wurden. Eine signifikante Verminderung von NEMO ließ sich
in schlecht differenzierten Tumoren (G3) nachweisen (mRNA: p-Wert = 0,0004;
HCC: p-Wert = 0,006; CCC: p-Wert = 0,008). In der Gruppe mCRC war die
Expression im G3-Tumor zwar vermindert, jedoch nicht signifikant (p-Wert =
0,416). Bei einem Cut-Off-Wert von 42% (HCC) bzw. 40,5% (CCC), d.h. einer
relativen mRNA-Erniedrigung im Tumorgewebe, wurden die Proben insbesondere in
der Gruppe HCC hochsensitiv (100%) und hochspezifisch (100%) (CCC:
Sensitivität: 75%, Spezifität: 87,5%) dem Differenzierungsgrad zugeordnet. Auf
Proteinebene zeigte sich insgesamt eine Verminderung der relativen Protein-
Expression im G3-Tumor im Vergleich zum nichtmalignen Referenzgewebe (p-Wert =
0,001; HCC: p-Wert = 0,008; CCC: p-Wert = 0,062; mCRC: p-Wert = 0,112). In der
Gruppe HCC wurden alle Differenzierungsgrade anhand des NEMO-Protein-Levels
erkannt. Der Test war zu 100% sensitiv und spezifisch. Für einen direkten
Zusammenhang zwischen NEMO und der humanen Steatoseentwicklung wie sie sich im
Mausmodell zeigte, gibt es in dieser Studie keinen Anhaltspunkt.
Schlussfolgerung: Insgesamt zeigt diese Studie, dass NEMO weder
tumorspezifisch exprimiert wird noch zur Tumorfrüherkennung als Biomarker
geeignet ist. Dennoch spielt NEMO eine zentrale Rolle in der
Tumordifferenzierung, die initial mit einem erhöhten Entzündungsprozess sowie
erhöhtem oxidativen Stress einhergeht. Schlecht differenzierte Tumoren haben
möglicherweise ihren Metabolismus an diese Umgebung adaptiert und weisen aus
diesem Grund eine verminderte NEMO-Expression auf. Inwieweit Mechanismen eine
Rolle spielen, die bereits im Mausmodell auf ein mögliches Zusammenspiel
zwischen einer Verminderung von NEMO und der Hepatokarzinogenese hindeuten,
wie die proapoptotische Caspasenaktivität und die FADD- sowie die
TAK1-Expression, muss in Folgestudien genauer analysiert werden.
de
dc.description.abstract
Introduction: This dissertation examines the gene expression of the NF- κB
essential modulator NEMO in human hepatocellular carcinoma tissue (HCC) (n =
11), in human cholangiocellular carcinoma tissue (CCC) (n = 12) and liver
metastases from colorectal cancer (mCRC) (n = 12). The nuclear factor κB (NF-
κB) is an inducible transcription factor that plays a critical role in many
biological processes, including the regulation of inflammation, the response
to oxidative stress and immune response. In addition NF-κB has an effect on
carcinogenesis due to regulation of anti-apoptotic and proliferative target
genes. NEMO is essential for the activation of the NF-κB pathway. Recently, a
role in hepatocarcinogenesis has been attributed to NEMO using knockout mice.
Currently there are no studies investigating the influence of NEMO on
carcinogenesis of intrahepatic cholangiocarcinoma and liver metastases from
colorectal cancer. Methods: The human tissue samples analyzed in this
dissertation were obtained in the course of hemihepatectomies, and NEMO
expression was determined by real-time PCR and Western Blot analysis. Results:
Since there is currently no highly sensitive and highly specific tumor marker
for early detection of the kinds of tumors I investigated, I first determined
whether expression of NEMO varied in the tumors that were studied. NEMO
expression was reduced at the mRNA level and increased at the protein level in
all of the tumor tissues. No significant differences were determined between
the tumor groups. The levels of sensitivity and specificity obtained through
ROC analysis were in the medium range (HCC: sensitivity: 73-82%, specificity:
63-71%; CCC: sensitivity: 75%, specificity 61-79%; mCRC: not significant). The
analysis of the influence of NEMO on clinical-pathological parameters showed
that mRNA and protein expression were higher in larger tumors and extended
tumor mass as measured in the literature. Poorly differentiated tumors (G3)
showed a significant decrease in NEMO (mRNA: p-value = 0.0004; HCC p-value =
0.006; CCC: p-value 0.008). In the mCRC group, the expression in G3 tumors was
reduced, but not to a significant degree (p-value = 0.416). At a cut-off value
of 42% (HCC) or 40.5% (CCC), that is, a relative decrease of mRNA in the tumor
tissues, particularly the samples in the HCC group were highly sensitive
(100%) and highly specific (100%) (CCC: sensitivity 75%, specificity 87.5%) as
classified by degree of differentiation. Overall, at the protein level, there
was a reduction in relative protein expression in G3 tumors in comparison to
non-malignant reference tissues (p-value = 0.001; HCC: p-value = 0.008; CCC:
p-value = 0.062; mCRC: p-value = 0.112). In the HCC group, all degrees of
differentiation were detected based on the NEMO protein levels. The test was
100% sensitive and specific. There was no indication in this study of a direct
relationship between NEMO and the development of human steatosis as has been
shown in the mouse model. Conclusion: Overall, this study showed that NEMO is
not expressed in a tumor-specific manner, nor is it suitable as a biomarker
for early tumor detection. However, NEMO plays a central role in tumor
differentiation, which is initially associated with an increased inflammatory
process as well as increased oxidative stress. Poorly differentiated tumors
may have adapted their metabolism to this environment and, for this reason,
show reduced expression of NEMO. The extent to which the same mechanisms are
involved that have suggested a potential interaction between reduced NEMO and
hepatic carcinogenesis in the mouse model, such as pro-apoptotic caspase
activity, FADD and TAK1 expression, remains to be analyzed in subsequent
studies.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
cancerogenesis
dc.subject
colorectal cancer
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Der NF-κB essential modulator als diagnostischer Biomarker in der
Kanzerogenese
dc.contributor.firstReferee
N.N.
dc.contributor.furtherReferee
N.N.
dc.date.accepted
2014-12-05
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000097529-5
dc.title.translated
NF-κB essential modulator as a biomarker for diagnosis of cancer
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000097529
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000015802
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free
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open access