Kandidatengenuntersuchungen und pharmakogenetische Untersuchungen bei Kindern der Multizentrischen Allergie Studie und der Early Treatment of the Atopic Child Population

Abstract

Atopische Erkrankungen wie atopische Dermatitis (AD), allergische Rhinokonjunktivitis (ARK) und Asthma unterliegen komplexen multifaktoriellen Erbgaengen. Im ersten Teil dieser Arbeit wurde der Effekt von sechs potentiell funktionellen Polymorphismen in Kandidatengenen der Region 5q31-33 auf die Ausbildung allergischer Erkrankungen untersucht. In einer großen deutschen Geburtskohorte (MAS-90), sowie in einer multinationalen, multizentrischen, randomisierten, plazebokontrollierten Doppelblindstudie (ETAC), insgesamt in 1872 Individuen, wurden zu diesem Zweck Genotypisierungen durchgefuehrt. Folgende Polymorphismen wurden untersucht: TIM1 (rs2277025), TIM3 (rs1036199), ITK (rs365171) und (rs451494), MGC 26988 (rs31208), TIMD4 (rs1345618) Wir konnten keine Assoziationen zu Asthma, AD, ARK und allergischer Sensibilisierung finden. Weiterhin konnten wir in den beiden großen paediatrischen Populationen MAS und ETAC keine Assoziationen mit Veraenderungen der Lungenfunktion (nur in der MAS-Kohorte untersucht), Veraenderungen des Gesamt-IgE-Spiegels oder mit spezifischen Sensibilisierungen feststellen. Im Transmissions-Disaequilibrium-Test (nur in der ETAC-Population untersucht) konnte keine vermehrte Transmission gefunden werden. Im zweiten Teil dieser Arbeit wurden pharmakogenetische Wechselwirkungen mit Cetirizin in der ETAC-Population untersucht. Zu diesem Zweck wurde der Effekt von zwei potentiell funktionellen Polymorphismen in Genen des Histaminstoffwechsels auf die Cetirizinwirkung in der ETAC- Population untersucht. Weder der Polymorphismus im Histaminrezeptor-Gen HRH1 (-17 C>T), noch der Polymorphismus im Histamin-N-Methyltransferase-Gen HNMT (314 C>T) waren assoziiert mit veraenderter Asthmainzidenz, oder veraenderter Auspraegung der atopischen Dermatitis in der Cetirizin-Behandlungsgruppe. Eine Assoziation mit der Entwicklung von Asthma in der gesamten Population ließ sich ebensowenig feststellen, wie Assoziationen mit erhoehten IgE-Spiegeln oder einer vermehrten spezifischen Sensibilisierung. Wir konnten zeigen, dass die untersuchten Polymorphismen in diesen beiden großen Populationen keine entscheidende Rolle bei der Auspraegung atopischer Phaenotypen zu spielen scheinen.

Background: Atopic diseases such as atopic dermatitis (AD), asthma and allergic rhinitis are among the most common chronic diseases in childhood, with a prevalence of up to 20% in industrialized countries. Genetic factors are known to be important determinants of the atopic phenotype. 1\. The genes coding for the IL-2 inducible T-cell kinase (ITK) and for the T-cell immunoglobulin domain and mucin domain (TIM) protein family (TIM1, TIM3, and TIM containing 4 [TIMD4]) cluster on chromosome 5q33. Being involved in the T-cell proliferation and differentiation they are promising candidate genes for atopic diseases. 2\. Until now there has been no study to investigate the influence of genetic variants on the effect of antihistamines. The histamine-N-methyltransferase (HNMT 314 C>T) and the histamine h1 receptor (HRH1 -17 C>T) polymorphism have been associated with atopic disease. Objectives: 1\. To assess the potential role of polymorphisms in genes of the TIM family and ITK, we genotyped children enrolled in the MAS cohort and the ETAC population for 6 genetic variants: TIM1 (rs2277025), TIM3 (rs1036199), ITK (rs365171) and (rs451494), MGC 26988 (rs31208), TIMD4 (rs1345618). 2\. To asses a potential influence of genetic variants on the effect of Cetirizine, two genetic variants were tested for association with differing Cetirizine effects in the ETAC population. Methods: We performed genotyping by melting curve analysis using fluorescence resonance energy transfer probes and the LightCycler. Blood from 872 children of the MAS-cohort and from 496 children and 488 parents of the ETAC-population was used for DNA-analysis. Phenotypes of both study populations were very well characterized. All children of the ETAC-population had received either Cetirizine or a placebo for 18 months. Results: 1\. We could not find an association of the tested polymorphisms with AD, asthma, allergic sensitization and allergic rhinitis. 2\. We could not find an association of genetic variants in HNMT and HRH1 with differing effects of Cetirizine. Conclusion: Our data suggest that these polymorphisms do not play a major role in the development of atopy in European children.