Einfluss der Immunsuppressiven Medikation auf die Epstein-Barr Viruslast bei Kindern nach Herztransplantation

Abstract

Hintergrund: Die Herztransplantation ist eine etablierte Therapie zur Behandlung der terminalen Herzinsuffizienz im Kindesalter. Im Langzeitverlauf nach Transplantation spielen die akute und chronische Abstoßung, das chronische Graftversagen und Tumorerkrankungen eine wesentliche Rolle und bestimmen die Morbidität und Mortalität. Virale Infektionen und Reaktivierungen spielen vor allem im Kindes- und Jugendalter eine entscheidende Rolle und sind durch eine inadäquate immunologische Antwort aufgrund der bestehenden Immunsuppression erklärbar. Durch Infektion oder Reaktivierung des Epstein-Barr Virus, unter T-Zell Depletion im Rahmen der Immunsuppression, existiert ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Posttransplant-lymphoproliferativen Erkrankung (PTLD). Methode: In 75 von über 150 herztransplantierten Kindern am DHZB wurden von 01/2003 bis 5/2007 die Epstein-Barr Viruslast und die aktuelle Immunsuppression bestimmt. Die EBV Last Bestimmung erfolgte mittels real-time PCR im Vollblut. Ergebnisse: Es konnten neue Risikofaktoren für eine erhöhte EBV Last und somit für die Entwicklung einer PTLD aufgezeigt werden. Patienten mit einer EBV-Last von über 2000 Kopien/µg DNA zeigten ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer PTLD (Sensitivität 100%, Spezifität 81%, p=0,001). Ein geringes Alter und ein negativer EBV-Serostatus bei Transplantation stellen zwei Hauptrisikofakten für eine PTLD dar. Kinder unter 10 Jahren hatten ein signifikant erhöhtes Risiko hohe Epstein-Barr Viruslasten nach Transplantation zu entwickeln. Einen signifikanten Unterschied bezüglich der EBV-Replikation ergab sich auch durch den Antimetaboliten: Patienten mit CyA-MMF hatten signifikant niedrigere EBV- Lasten als Patienten mit CyA-Azathioprin, unabhängig vom CyA-Spiegel. Zusätzlich zeigte sich eine Abhängigkeit von der Anzahl der Gaben des Antithymozyten Antikörper (ATG): bei mehr als 3 Gaben stieg auch das Risiko für eine erhöhte Epstein-Barr Viruslast, wobei die Anzahl der Abstoßungen per se keinen Einfluss auf die Viruslast hatte. Die Art des Calcineurininhibitors (Cyclosporin A oder Tacrolimus) und der Cyclosporin A Spiegel im Blut hat ebenfalls keinen signifikanten Einfluss auf die Epstein-Barr Viruslast. Schlussfolgerung: Die Bestimmung der Epstein-Barr Viruslast bei Kindern nach Herztransplantation sollte regelmäßig erfolgen. Eine EBV-Last von über 2000 Kopien/µg DNA stellt ein erhöhtes Risiko für eine PTLD dar. T-Zell depletierenden Medikamente (ATG) sollten vermieden werden, die Immunsuppression sollte optimal an die Risikofaktoren der Kinder angepasst werden. Bei Kindern unter zehn Jahren und Patienten mit einem erhöhten Risiko für eine PTLD sollten Azathioprin und Antithymozyten Antikörpern vermieden und gegebenenfalls MMF und m-TOR-Inhibitoren eingesetzt werden. Möglicherweise stellen m-Tor Inhibitoren in Zukunft eine Therapiealternative bei Patienten mit Risiko für eine PTLD dar.

Background: Heart transplantation has been established for the treatment of pediatric patients with terminal heart failure. Acute and chronic rejection, graft failure and malignancy influence morbidity and mortality in the long- term follow-up. The Epstein-Barr virus (EBV) infection or persistence in B-cells may result in posttransplant lymphoproliferative disease (PTLD), affecting the long-term survival of pediatric heart transplant patients. High grade EBV replication from infection or reactivation may be explained by T-cell depletion under immunosuppression and may lead to EBV related B-cell proliferation and PTLD. Method: We monitored 75 out of 150 pediatric patients who received heart transplantion at the Deutsches Herzzentrum Berlin between 01/2003 and 05/2007 in terms of EBV load, immunosuppression and incidence of PTLD. EBV load was measured using quantitative real-time PCR. Results: Patients with an EBV load of above 2000 copies/µg DNA were at risk for the development of PTLD (sensitivity 100%, specificity 81%, positive predictive value 31%, AUC 0.91; p=0.001). The main risk factor for high-grade EBV replication and development of PTLD were age and negative EBV status at time of transplantation. Children below ten years of age at time of transplantation had a significantly increased risk for the development of an increased EBV load. Other risk factors for an increased EBV load were more than three doses of antithymocyte globulin (ATG) and CsA/azathioprine. Significantly lower or negative EBV loads were measured in patients with CsA/mycophenolate mofetil. CsA blood levels were not predictable for increased EBV load in any group (Aza, Evrolimus or MMF). Conclusions: Frequent EBV load monitoring identifies patients at risk for the development of PTLD. As the main risk factors for an increased EBV load and PTLD are azathioprine and ATG. Patients may benefit from a change in their immunosuppression, whereby MMF and mTOR-inhibitors may be beneficial.