Synthese und Testung von (4R,5S)/(4S,5R)-2,4,5-Triaryl-4,5-dihydro-1H- Imidazolen

Abstract

Ziel der vorliegenden Arbeit war die Synthese und pharmakologische Testung antagonistisch am Estrogen-Rezeptor wirksamer Verbindungen mit 2,4,5-Triaryl-4,5-dihydroimidazolstruktur. Diese wurden durch entweder durch Zyklisierung von 1,3,5-Diazapentadienen oder 1,2-Diamino-1,2-diarylethanen, die ebenfalls im Rahmen dieser Arbeit hergestellt wurden, synthetisiert. Zur Strukturvariation wurden u.a. verschiedene Substituenten in die Aromaten in 2, 4- und 5-Position des 4,5-Dihydroimidazols eingeführt, die Substituenten in 1-Position oder 1,3-Position des 4,5-Dihydroimidazols verändert sowie durch basische Seitenketten an phenolische Substituenten der Aromaten der 4,5-Dihydroimidazole ergänzt. Es konnte nachgewiesen werden, dass N-alkylierte phenolische 2,4,5-Triaryl-4,5-dihydroimidazole leichte estrogene Wirkungen entfalten. Antagonistische Wirkungen konnten nicht erzielt werden. Lipophil substituierte 2,4,5-Triaryl-4,5-dihydroimidazole erwiesen sich als zytotoxisch. Die zytotoxischen Eigenschaften der Verbindungen wurden an MCF-7 ,MDA-MB 231 und HT29- Zellen untersucht. Die Verbindungen wiesen die stärkste Wirkung an der MCF-7-Zellinie auf. Die potenteste Verbindung besitzt einen IC50-Wert von 0,85 µM. Als wichtigster Parameter für zytotoxische Aktivität konnte die Lipophilie der Verbindungen ausgemacht werden. Die in der vorgestellten Arbeit synthetisierten Verbindungen führen innerhalb von 48 h zum Zelltod. Dabei treten charakteristische Veränderungen der Zellmorphologie auf. Die möglichen Gründe für diesen Zelltod werden in der vorliegenden Arbeit diskutiert. Lipophil substituierte 2,4,5-Triaryl-4,5-dihydroimidazole bilden einen geeigneten Ausgangspunkt für die Entwicklung und Untersuchung weiterer Zytostatika.

This thesis deals with the synthesis of (4R,5S)/(4S/5R)-2,4,5-Triaryl-4,5-dihydroimidazoles and their testing for estrogenity, antiestrogenity and zytotoxicity. The aim was to create compounds able to interact with the estrogenreceptor by combining 4-OH groups with Cl substituents in the aromatic rings. Subsequently, the active profile of an antagonist should have been obtained by basic side chains clinging to one of the phenolic groups. (4R,5S)/(4S,5R)-2,4,5-Tris(hydroxyphenyl)-4,5-dihydroimidazole is virtually inactive. A significant improvement of estrogenic effects can be obtained by substitution with halogens in the aromatic rings. Cytotoxic properties are enhanced concomitantly . Alkylation of N1, too, aggravates the estrogenic effects. Strong Reinforcements -as observed with 4,5-Diaryl-4,5-dihydroimidazole- failed to appear.The introduction of basic side chains in the phenolic substituent of C5 of the imidazoline leads to a loss of estrogenic activity. The ladder can be maintained if the basic side chain is introduced in the aromatic substituent in position C2 of the 4,5-Dihydroimidazol. This could be a hint that (4R,5S)/(4S,5R)-2,4,5-Triaryl-4,5-dihydroimidazole are type II-estrogens. N-alkylated (4R,5S)/(4S,5R)-2,4,5-Triaryl-4,5-dihydroimidazoles with basic side chains showed neither estrogenic, antiestrogenic nor cytotoxic effects, whether they were monoalkylated or bisalkylated. The cytotoxicity of lipophilic (4R,5S)/(4S,5R)-2,4,5-Triaryl-4,5-dihydroimidazoles initiates fast and leads to characteristic alterations within cell morphology, which can be documented photographically. These alterations lead to cell death within 48 hours. They may have different reasons, as discussed within this thesis. Lipophilic (4R,5S)/(4S,5R)-2,4,5-Triaryl-4,5-dihydroimidazoles are appropiate compounds for thedevelopment and examination of further cytostatic drugs