Induktion von Kollateralwachstum über Monozyten vermittelte parakrine Mechanismen: Von der adaptiven und therapeutisch induzierten Arteriogenese im Tiermodell zur klinischen Studie

Abstract

Zusammenfassend konnten wir mit den vorliegenden Daten dieser Habilitationsarbeit zahlreiche Aspekte der molekularen und physiologischen Grundlagen der Arteriogenese beleuchten. Es ergab sich, dass die zugrundeliegende Physiologie ausschlaggebend für ein potentiell zu erwartendes klinisches Ergebnis ist und hier im besonderen, dass eine poststenotische Steigerung der Kapillarisierung nicht den Blutfluss eines proximal stenosierten Konduktanzgefässes kompensieren kann. Gerade bei der zerebralen Arteriogenese findet sich hier eine gute Beweisführung für das Konzept der Arteriogenese: Versorgung des von einer Minderperfusion bedrohten peripheren Gewebes durch Kollateralarterien, die wiederum ausserhalb der region at risk liegen. Somit dürfen sich klinische Ansätze nicht nur auf das ischämische Gebiet (z.B. die Penumbra) konzentrieren, sondern sollten auch den Fokus auf der kollateralen Zirkulation haben. Die wesentliche Rolle der Monozyten bei frühen Phasen adaptiver Arteriogenese bestätigt sich auch in dieser Arbeit. Neben zellbiologischen Aspekten, wie Hemmung der Monozyten-Apoptose, gehen wir derzeit davon aus, dass zirkulierende mononukleäre Zellen ein umfassendes parakrines Programm einleiten, das den kontrollierten Umbau einer Kollateralarterie garantiert. Hierbei spielen, wie auch von Schaper et al. gezeigt, Metalloproteasen sowie weitere Enzyme aus dem Kollagenstoffwechsel eine wichtige Rolle (Arginase). Dennoch führt die Rolle der Monozyten auch zu einem ying-yang Aspekt, dem gerade vor dem Hintergrund einer möglichen klinischen Anwendung eine wesentliche Bedeutung zukommen kann: Es bleibt zu untersuchen, ob die Applikation von zirkulierenden Monozyten (oder Vorläuferzellen aus Monozytenfraktionen) zu einer Aggravation der Atherosklerose führt. Für das CC-Chemokin MCP-1 (Monocyte Chemoattractant Protein-1) konnten wir belegen, dass sich die Atheroskleroseentwicklung in der Apo-E-Maus drastisch beschleunigte. Eine Applikation von GM-CSF hingegen ist im Atherosklerosemodell des Kaninchens (Watanabe Kaninchen) nicht pro- atherogen. Aufgrund der breiten klinischen Anwendung von GM-CSF liegt derzeit kein Hinweis auf eine Erhöhung von mitogenen Prozessen vor (Tumorprogression, Retinopathie). Dennoch müssen diese sicherheitsrelevanten Fragen experimentell und klinisch beantwortet werden, bevor weitere zukünftige Phase 1 und 2 Studien begonnen werden.

The present work focusses on the molecular and physiological mechanisms of arteriogenesis, the rapid proliferation of collateral arteries. A key feature of arteriogenesis is the role of circulating monocytes, which invade collateral arterial tissue and participate in the adaptive remodelling of the latter vessels. It is important to notice, that collateral arteries are the only connection to peripheral tissue in case of arterial occlusion. Hence a poststenotic enhancement of capillarization (angiogenesis) is not capable to enhance tissue perfusion in these regions. In this work we point out, that monocytes accelerate the speed of arteriogenesis and that monoyte activating factors such as MCP-1, GM-CSF and TGF-beta are strongly pro-arteriogenic, once given in an intra-arterial fashion into the collateral circulation. However it has to be kept in mind, that any pro-monocyte cytokine may also aggravate atherosclerosis in preclinical models, as investigated here in Apo-E mice. In fact this does not seem to be the case for Colony-Stimulating Factors, which are being broadly used in the clinic to enhance the number or circulating granulocytes under conditions of cytopenia. In experimental models for arteriogenesis we provide clear data about the perfusion-enhancing effect of Colony-Stimulating Factors in the periphery. Moreover two of our studies are being the first to show pro-arteriogenic efficacy of GM-CSF in the brain. Clinical studies are currently on the way to prove these experimental findings.