Conversion of Pyridine N-Oxides to Tetrazolopyridines and Palladium-Catalyzed Regiocontrolled C‒H/C‒H Cross Coupling of Pyridine N-Oxides and Pyrroles

Abstract

This thesis describes two methodologies for the C‒H bond functionalization of pyridine N-oxides. Deoxygenative nucleophilic substitution of the azide to pyridine N-oxides construct the corresponding tetrazolopyridines with a new C‒N bond. Palladium-catalyzed oxidative cross coupling of pyridine N-oxides with pyrroles to accomplish a C‒C bond formation. The azides was introduced to the pyridine ring starting from pyridine N-oxides by one step through treatment with tosyl chloride and sodium azide in toluene at 120 oC, the resulting tetrazolopyridines were obtained in 17‒99% yields with a variety of functional group tolerance. The tetrazole and azide equilibrium was observed in NMR spectrum and the ratio of this equilibrium changed in different deuterated solvents. The tosyl chloride and sodium azide are stable, inexpensive and widely commercialy available. Moreover, the terazolopyridines were used as synthetic intermediates to convert into pyridyl triazoles by copper-catalyzed click reaction. Palladium-catalyzed two fold C–H bonds cross coupling of pyrrole derivatives with a variety of pyridine oxides was demonstrated to prepare pyridylpyrroles. The method was feasable for sensitive pyrroles. The regioselectivity was controlled by the variation of different reaction conditions. The catalytic amount of oxidant and co-catalyst copper salt in the aerobic condition gave the desired C3 selective product in good to excellent yield, whereas the C2 selectivity was controlled by using bipyridine and silver salt. A broad substrate scope was tolerated by this methodology. The reported method combined the subsequent hydrogenation to realize deprotection and deoxygenation in one step and thereby efficiently construct pyridylpyrrol compounds.

In der vorliegenden Arbeit werden zwei Methoden der C‒H-Funktionalisierung von Pyri-din-N-oxiden beschrieben. Synthese von Tetrazolpyridinen, mit neuer C‒N-Bindung, mittels desoxygentiver nukleophiler Addition eines Azids an Pyridin-N-oxide sowie palladium-katalysierte oxidative Kreuzkupplung von Pyridin-N-oxiden mit Pyrrolen unter Bildung einer neuen C‒C-Bindung. Die Einführung des Azids in die Pyridin-N-oxide erfolgte mittels einer einstufigen Reaktion mit Tosylchlorid und Natriumazid in Toluol bei 120 °C, die gebildeten Tetrazolpyridine mit verschiedenen funktionellen Gruppen wurden in 17‒99% Ausbeute erhalten. Das Tetrazol-Azid-Gleichgewicht wurde mit NMR-Spektroskopie beobachtet, die Lage des Gleichgewichts war abhängig vom verwendeten deuterierten Lösemittel. Tosylchlorid und Natriumazid sind stabile, kostengünstige und kommerziell verfügbare Chemikalien. Darüber hinaus wurden die Tetrazolpyridine als Ausgangsmaterialien für die Synthese von Triazolpyridinen mittels kupfer-katalysierter Click-Reaktion eingesetzt. Es konnte gezeigt werden, dass Pyridylpyrrole mittels palladiumkatalysierter oxidativer Kreuz-kupplung von Pyrrolderivaten mit verschiedenen Pyridin-N-oxiden synthetisiert werden können. Diese Methode eignet sich auch für empfindliche Pyrrole. Die Regioselektivität wurde durch die Variation der Reaktionsbedingungen kontrolliert. Katalytische Mengen Oxidationsmittel und Kupfersalz als Kokatalysator unter aeroben Bedingungen ergaben gute bis ausgezeichnete Ausbeuten an C3-Produkt, während das C2-Produkt durch Beigabe von Bipyridin und Silbersalz erhalten wurde. Eine Vielzahl verschiedener Substrate konnte mit dieser Methode umgesetzt werden. Die beschriebene Methode vereint die anschließende Entschützung mittels Hydrierung und die Desoxygenierung in einem Schritt und stellt eine effektive Methode für die Synthese von pyridylpyrrolen dar.