Pathogenese und Prävention der Anthrazyklin-induzierten PPE: eine prospektive Studie

Abstract

Unter der Therapie mit Anthrazyklinen ist die Palmar-plantare Erythrodysaesthesie (PPE) eine häufige Nebenwirkung. Diese Nebenwirkung an der Haut kann zu Therapieabbruch und weiteren konsekutiven, medizinischen Maßnahmen führen und ist maßgeblich an der Reduzierung der Lebensqualität bei einer palliativen Chemotherapie beteiligt. Die genauen pathophysiologischen Abläufe sind bisher nicht bekannt. Die Präventionsmöglichkeiten sind ungenügend und die Therapie besteht hauptsächlich in einer Modifikation von Dosis und Intervall der Chemotherapie, die jedoch die effiziente Behandlung des Tumors beeinflussen kann. Für den Entwurf von Behandlungsstrategien ist die Aufklärung der pathogenetischen Zusammenhänge grundlegend. Daher wurde im ersten Teil der Arbeit eine prospektive Studie an einem Kollektiv von 12 Patientinnen mit gynäkologischen Malignomen durchgeführt. Mit einem dermatologischen Laser-Scan-Mikroskop wurde die Haut von Patienten unter der Therapie mit anthrazyklinen untersucht um Aufschlüsse über pathogenetische Mechanismen zu erlangen. Grundlage war die Beobachtung des Anthryzyklin Doxorubicin nach Infusion in der Haut durch die Laser-Scan-Mikroskopie von Jacobi et al. In der vorliegenden Arbeit sollte untersucht werden ob sich auch die Anthryzykline Epirubicin und liposomales Doxorubicin mit dem LSM in der Haut nachweisen lassen. Es sollte untersucht werden, auf welchem Weg und wann die Anthrazykline nach Infusion die Haut erreichen. Da die PPE nur an Hand- und Fußflächen auftritt wurden unterschiedliche Körperstellen untersucht, um Unterschiede festzustellen. Da Epirubicin im Vergelich zu pegyliertem Doxorubicin fast nie eine PPE auslöst wurden beide Substanzen miteinander verglichen. Es konnten folgende Aussagen getroffen werden: Die Fluoreszenz von Anthrazyklinen ist bekannt und wurde vielfach zum Nachweis der Substanzen z. B. im Plasma genutzt. Mit Hilfe der Technik der dermatologischen Laser-Scan- Mikroskopie war es bisher möglich Doxorubicin nach intravenöser Verabreichung in-vivo in der Haut zu detektieren. In der vorliegenden Studie konnten erstmals die Anthrazykline pegyliertes liposomales Doxorubicin und Epirubicin in der Haut nachgewiesen werden. Es erfolgte nicht nur der Nachweis der Anthrazykline. Durch die Fluoreszenz konnten zelluläre Strukturen wie Zellen des Stratum corneum, Hautfurchen- und Falten sowie Schweißdrüsen visualisiert werden. An Hand und Fuß zeigte sich besonders deutlich das Stratum corneum. An den Körperstellen Stirn, Arm und Achsel zeigte sich die Fluoreszenz vor allem in Hautfurchen und falten und weniger deutlich als an Hand und Fuß. Dies spricht für eine vermehrte Anreicherung im sehr dicken Stratum corneum von Hand und Fuß. Zwischen Epirubicin und pegyliertem Doxorubicin zeigten sich keine Unterschiede. Bisher wurde Doxorubicin in der Studie von Jacobi et al. in einer Schweißdrüse nachgewiesen. Bei der Analyse des Penetrationsweges konnte die vorliegende Studie mehrfach visuell zeigen, dass auch sowohl Epirubicin und pegyliertes Doxorubicin über die Schweißdrüsen auf die Hautoberfläche transportiert werden. Mit dem LSM konnten sowohl die Ausführungsgänge als auch die Endstücke der Schweißdrüsen auf der Hautoberfläche visualisiert werden. 1,4 ± 0,9 Stunden nach Beginn der Behandlung mit Anthrazyklinen konnte bei allen Patientinnen ein Fluoreszenzsignal nachgewiesen werden. Diese Ergebnisse stimmen mit Studien überein, in denen die Exkretion von Substanzen mit dem Schweiß ca. 1-2 h nach systemischer Verabreichung beobachtet wurden. So wiesen Cauwenbergh et al. die Exkretion von Itraconazol mit dem Schweiß 1-2 h nach systemischer Verabreichung nach. Das zeitliche Auftreten der ersten Fluoreszenz bestätigt damit den Transport über Schweißdrüsen, denn Diffusion von basal würde mehr Zeit beanspruchen. In den Untersuchungen wurde das Fluoreszenzsignal nach 2-5 h auch in tieferen Hautschichten nachgewiesen. Dieses kann durch eine Penetration von der Oberfläche erfolgen, oder durch Austritt der Anthryzykline durch erweiterte Kapillaren mit folgender passiver Diffusion von basal. Dieses konnte mit der Methode LSM weder bestätigt noch widerlegt werden. Die vorliegenden Untersuchungen könnten die Prädilektion der chemotherapieinduzierten PPE an Hand- und Fußflächen erklären, da diese Hautareale im Vergleich zu anderen Regionen eine besonders hohe Anzahl an Schweißdrüsen und eine dickeres Stratum corneum aufweisen. In den Ergebnissen zeigte sich der häufigste Nachweis der Fluoreszenz an Hand und Fuß. An der Stirn, die ebenfalls eine hohe Schweißdrüsendichte besitzt jedoch ein dünneres Stratum corneum, erfolgte der Nachweis seltener. Auch von anderen Autoren wurden eine hohe Schweißdrüsendichte und ein dickes Stratum corneum als mögliche Ursache für eine erhöhte Konzentration von liposomalem Doxorubicin in der Haut vermutet. Die Ursache hierfür könnte in dem wesentlich größeren Reservoir für Arzneistoffe des Stratum corneum an Hand- und Fußflächen im Vergleich zum Stratum corneum von anderen Körperregionen mit hoher Schweißdrüsendichte liegen. Die unterschiedliche Ausprägung der Nebenwirkungen in Form der PPE im Falle von Doxorubicin im Vergleich zu Epirubicin kann durch die vorliegenden Untersuchungen nicht erklärt werden. In der vorliegenden Studie zeigten sich keine Unterschiede zwischen beiden Substanzen. Beide waren in der Haut und an den verschiedenen Körperstellen gleich häufig nachweisbar. Beide wurden in Schweißdrüsen visualisiert. Es kann vermutet werden, dass PLD aufgrund seiner liposomalen Verkapselung und damit verlängerten Halbwertszeit kontinuierlich in die Haut gelangt und dort einen kumulativ toxischen Schaden verursacht. Die Therapie der PPE stellt bisher die Therapieunterbrechung oder eine Dosisreduktion dar. Generelle Verhaltensmaßnahmen werden als supportive Therapie empfohlen. Dazu gehören Vermeidung von Druckschäden, Temperaturschwankungen und heißem Wasser an Hand- und Fußflächen sowie die regelmäßige Anwendung einer Pflegecreme. Es existieren verschiedene Therapieansätze zur topischen und systemischen Behandlung, wie z. B. DMSO, Pflegecremes, Steroide oder Vit B6. Der Exkretionsmechanismus von Anthrazyklinen mit dem Schweiß ist ein Baustein des Pathomechanismus. Auf dieser Erkenntnis wurden im zweiten Teil der Arbeit therapeutische Ansätze entworfen und an einem Kollektiv von vier Patienten unter der Therapie mit Anthrazyklinen und zwei gesunden Probanden analysiert. Dabei konnten folgende Aussagen getroffen werden: Ein möglicher Ansatz ist die präventive Unterbindung der Schweißexkretion. In der Studie wurde versucht eine sichtbare Reduzierung der Fluoreszenz durch Kühlung und durch Einsatz von Antiperpirantien zu erzielen. Bei beiden Maßnahmen war keine Reduktion der Fluoreszenz zu beobachten. In der Haut können Anthrazykline durch unterschiedliche Mechanismen eine Zellschädigung verursachen. Ein Mechanismus ist die Generierung freier Radikale. Ziel der Untersuchung war es zu zeigen, dass während der Infusion mit PLD freie Radikale vermehrt entstehen, welche nicht invasiv in der Haut detektiert werden können. Im Vergleich dazu wurde die Haut gesunder Probanden untersucht. Mit der Raman-Spektroskopie wurde die Haut von zwei Patienten während zwei Zyklen Chemotherapie vor und nach der Infusion mit PLD untersucht. Eine 0,05% ß -Karotin Creme wurde auf der Handinnenfläche (Thenar) aufgetragen und die Konzentration von ß -Karotin vor und nach der Infusion bestimmt. Zum Vergleich wurde die Haut von zwei gesunden Probanden ohne Erkrankungen und medikamentöse Therapien untersucht. Auch ihnen wurde an der Handinnenfläche eine 0,05% ß -Karotin appliziert und die Konzentration gemessen. Die Ergebnisse ergaben bei beiden Patienten in beiden untersuchten Zyklen einen Konzentrationsabfall von Karotin in der Haut nach Infusion mit PLD. Im Verlauf von 170 min sanken die Konzentrationen bei beiden Patienten über 40%. Auch die gesunden Probanden zeigten einen Abfall der Karotin Konzentration im Verlauf von 150 min. Im Gegensatz zu den Patienten mit Chemotherapie betrug der Abfall aber nur ca. 20%. Es lässt sich feststellen, dass sich sowohl in unseren Untersuchungen als auch in den Untersuchungen anderer Autoren freie Radikale nachweisen ließen, die durch Anthrazykline induziert wurden. Freie Radikale und ihre Schädigungsmechanismen werden in vielen Theorien für die Toxizität verantwortlich gemacht. So zeigten einige Autoren, dass die Entstehung von reaktiven Sauerstoffradikalen bei der anthrazyklin-induzierten Kardiotoxizität mitverantwortlich sind. Diese Ergebnisse werden noch weiter unterstützt durch die Beobachtung, dass Epirubicin, welches weniger häufig eine Herzschädigung und Hauttoxizität hervorruft, auch weniger freie Radikale induziert. Es kann vermutet werden, dass auch die Nebenwirkung PPE mit diesem Mechanismus in Zusammenhang steht. Eine Präventionsmaßnahme könnte eine antioxidantienhaltige topische Pflegecreme sein.

BACKGROUND: Anthracyclines, such as pegylated liposomal doxorubicin (PLD) and epirubicin (EP), are effective for the treatment of malignant tumors. Unfortunately, their implementation in therapy is limited due to severe side- effects such as palmar-plantar erythrodysesthesia (PPE). PATIENTS AND METHODS: As the exact pathogenesis of PPE still remains unclear, laser scanning microscopy was utilized to detect PLD, EP and their metabolites in and on the skin surface of patients. RESULTS: It was shown that PLD was significantly more frequently detectable on the skin than was EP (p<0.05), whereas both substances were most frequently seen in the palms and soles. Additionally, it has been visualized that the substances reach the skin surface via sweat, where they distribute and then penetrate back into the skin. CONCLUSION: It was concluded that a high density of sweat glands and a thick stratum corneum might represent important predestined factors for the development of PPE. These findings will help to develop efficient prevention and therapy strategies for PPE.