Joint influence of early life stress and intranasal oxytocin on stress reactivity: Insights from brain connectivity

Abstract

Stress occurs often in everyday life to various degrees. Appropriate neural and physiological stress responses are crucial for our survival and well- being. Stressful experience in early life has long-lasting influence on stress reactivity in adulthood. The neuropeptide oxytocin (OXT) is found to alleviate stress responses. However, the stress-attenuating effect of intranasal OXT is altered in individuals who have experienced early life stress (ELS). The neural underpinnings of the interaction between ELS and OXT remain unclear, though. The overall aim of the present dissertation was therefore to investigate the impact of ELS on neural circuitries involved in stress regulation, and to explore neutral circuitries associated with the interplay between ELS and OXT. In study I, resting-state functional magnetic resonance imaging (rs-fMRI) was used to investigate the effects of ELS and intranasal OXT on amygdala-centered resting-state functional connectivity (rs-FC). In study II, psychophysiological interaction (PPI) analysis was performed on fMRI data collected during acute psychosocial stress to examine the joint influence of ELS and intranasal OXT on stress-induced changes in amygdala-centered FC. The main results are: (1) Early life experience of emotional abuse predicts reduced rs-FC between amygdala and pregenual anterior cingulate cortex (pgACC), which in turn predicts stress-induced elevation in state anxiety. (2) In subjects with lower ELS scores, stronger pgACC-amygdala rs-FC associates with stronger stress-induced pgACC deactivation, and this rest-task interaction is attenuated by OXT. In subjects with higher ELS scores, this rest-task interaction is reversed and OXT has no significant effect. (3) Acute psychosocial stress induces large-scale FC changes between amygdala and brain regions involved in salience processing and autonomic-neuroendocrine control. Stress-induced enhancement in amygdala-hippocampal FC is positively predicted by early life experience of emotional abuse. (4) This positive association between emotional abuse and amygdala-hippocampal FC during acute psychosocial stress is moderated by intranasal OXT. Amygdala-hippocampal FC after the administration of intranasal OXT correlates negatively with cortisol stress responses. Based on animal studies, the model of allostasis and allostatic load has proposed that ELS changes the set point of stress regulation systems in the brain and body. Our findings in human subjects corroborate this theoretical framework of ELS by demonstrating the impact of ELS on functional coupling within the limbic-prefrontal circuitry both at resting state and during acute psychosocial stress. It is also the first study in human subjects to report the joint modulation of ELS and intranasal OXT on transient limbic FC changes during acute stress. Altered functional dynamics within the limbic- prefrontal circuitry may indicate an altered set point of stress regulation in the central nervous system, and need to be considered when developing therapeutic interventions based on the stress-attenuating effect of OXT.

Unser Alltag ist durch unterschiedlich starke Stresserfahrungen geprägt. Eine angemessene neuronale und physiologische Stressreaktivität und -regulation ist daher sehr wichtig für das körperliche und seelische Wohlbefinden. Frühe Stresserfahrungen, z.B. das Erleben emotionaler oder körperlicher Misshandlung in der Kindheit, haben nachhaltigen Einfluss auf Stressreaktionen im Erwachsenenalter. Das Neuropeptid Oxytocin hat einen angst- und stressreduzierenden Effekt. Aus bisherigen Studien ist bekannt, dass der Effekt einer intranasalen Oxytocinapplikation bei Personen mit frühen Stresserfahrungen verändert ist. Jedoch bleibt bislang unklar, wie frühe Stresserfahrungen und Oxytocin interagieren, als auch, welche neuronalen Mechanismen daran beteiligt sind. Das Ziel der vorliegenden Dissertation lag darin, (1) den Einfluss von frühen Stresserfahrungen auf an der Stressregulation beteiligte neuronale Netzwerke im Gehirn zu untersuchen, (2) die Rolle dieser Netzwerke bei der Interaktion von frühen Stresserfahrungen und Effekten der intranasalen Oxytocinapplikation zu charakterisieren. In Studie I wurden mittels funktioneller Magnetresonanztomographie (fMRT) die Effekte früher Stresserfahrungen und intranasaler Oxytocinapplikation auf die funktionelle Konnektivität der Amygdala im Ruhezustand untersucht. In Studie II wurde psychosozialer Stress während einer fMRT-Messung experimentell induziert. Die Daten wurden dann mittels psychophysiologischer Interaktionsanalysen (PPI) ausgewertet, um Rückschlüsse darauf zu ziehen, wie stressinduzierte Veränderungen der funktionellen Konnektivität der Amygdala durch die Interaktion von frühen Stresserfahrungen und intranasaler Oxytocinapplikation moduliert werden. Die Hauptbefunde sind wie folgt: (1) Frühe emotionale Missbrauchserfahrungen sind mit einer reduzierten funktionellen Konnektivität zwischen der Amygdala und dem prägenualen anterioren Cingulum (pgACC) im Ruhezustand assoziiert. Diese Amygdala-pgACC Konnektivität im Ruhezustand geht wiederum mit einem erhöhten Angstempfinden nach psychosozialer Stressinduktion einher. (2) Bei Probanden mit gering ausgeprägten frühen Stresserfahrungen ist eine stärkere Amygdala-pgACC- Konnektivität mit einer stärkereren stressinduzierten Deaktivierung im pgACC assoziiert. Diese Interaktion zwischen Ruhezustand und Stressreaktionen im pgACC wird durch Oxytocin abgeschwächt. Bei Probanden mit einer stärken Belastung durch frühe Stresserfahrungen zeigt sich eine reziproke Interaktion zwischen Ruhezustand und Stressreaktionen im pgACC. Zudem zeigte sich hier kein signifikanter Oxytocineffekt. (3) Akuter Psychosozialer Stress verändert die funktionelle Konnektivität zwischen der Amygdala und weiteren Gehirnarealen, die an Salienzprozessen und der Kontrolle von autonomen und endokrinen Systemen beteiligt sind. Eine stressinduzierte Verstärkung der Konnektivität zwischen Amygdala und Hippocampus ist mit frühen Erfahrungen von emotionalem Missbrauchs assoziiert. (4) Dieser positive Zusammenhang zwischen frühen Erfahrungen emotionalen Missbrauchs und stressinduzierter verstärkter Amygdala-Hippocampus-Konnektivität wird durch die intranasale Oxytocinapplikation vermindert. Dabei zeigt sich nach Oxytocin Applikation eine negative Korrelation zwischen funktioneller Amygdala- Hippocampus- Konnektivität und der Cortisolreaktion auf Stress. Unter Bezugnahme auf das Modell der Allostase und der allostatischen Belastung wurde in der vorliegenden Dissertation die Hypothese aufgestellt, dass die individuellen Stressregulationssysteme durch das Erleben früher Stresserfahrungen nachhaltig verändert werden können. Die vorliegenden Befunde bekräftigen die Ergebnisse früherer Untersuchungen dahingehend, dass frühe Stresserfahrungen die limbische-präfrontale Konnektivität nicht nur im Ruhezustand, sondern auch während experimentell induziertem psychosozialen Stress beeinflussen. Die hier dargestellten Studien zeigen jedoch erstmalig, dass frühe Stresserfahrungen und Oxytocineffekte interagieren und die stressinduzierte Verstärkung der Amygdala-Hippocampus-Konnektivität beeinflussen. Die Änderungen der Konnektivität im limbisch-präfrontalen Netzwerk werden als Ausdruck einer geänderten Stressregulation im zentralen Nervensystem interpretiert. Die vorliegenden Befunde sollten bei zukünftigen Entwicklungen zur therapeutischen Anwendung von Oxytocin, die auf dessen stressmildernden Effekt abzielen, Berücksichtigung finden.