Spinal cord injury-induced immune deficiency syndrome and therapeutic implications for pharmacological inhibitors of the RhoA/ROCK-pathway: a translational approach

Abstract

Introduction: Secondary complications such as infections are the leading cause of death after acute spinal cord injury (SCI). Impaired motor function and poor clinical condition do not sufficiently explain the increased infection susceptibility after SCI suggesting the presence of a neurogenic immune deficiency (SCI-induced immune deficiency syndrome, SCI-IDS). The publications summarized here investigate the functional relevance of the SCI-IDS, aim at further characterizing it with immunophenotyping and haematological profiling and provide a systematic identification of possible therapeutic interventions for SCI-IDS triggered consequences such as increased secondary axonal damage or impaired functional recovery. Methods: Neurogenic implications of the SCI- IDS were investigated in a mouse model of experimental pneumonia related to SCI at different thoracic lesion levels. Additionally, the relevance of an intact sympathetic innervation of secondary immune organs was investigated by selective spleen denervation before SCI induction. A level dependency of pneumonia was then evaluated in an observational multicenter human study using multiple logistic regression models. Moreover, SCI-IDS was characterized in a longitudinal study (SCIentinel) including an interim-analysis to evaluate the feasibility. To systematically identify experimental interventions for SCI and SCI-IDS related consequences, electronic databases were searched for studies reporting neurobehavioral outcome after treatment with RhoA/ROCK-inhibitors. An overall effect size was calculated and study characteristics significantly associated with different observed effect sizes were identified. Publication bias was addressed using funnel plots, Egger regression and the trim and fill method. Results: Susceptibility for experimental pneumonia was is increased for T3 spinal cord lesions compared to T9 lesions indicated by elevated bacterial load in the lungs and pronounced spleen atrophy. The transected spinal cord below T3 SCI was then identified to propagate SCI-IDS through decentralized sympathetic innervation of the spleen as a main immune organ. The lesion dependent susceptibility for pneumonia was confirmed in human SCI by multiple regression analysis incorporating 1221 patients. The administrative interim-analysis of the SCIentinel study confirmed its feasibility after inclusion of 60 patients (51% of calculated sample size). Systematic review and meta-analysis of Rho/ROCK-inhibition calculated an overall neurobehavioral efficacy of 21% including data from 725 animals. This was reduced by 5.6% after trim and fill analysis indicating underlying publication bias. Conclusions: SCI-IDS was identified to increase the susceptibility for pneumonia in a lesion level dependent manner. Early detection of SCI-IDS and development of prognostic markers could improve clinical care and reduce mortality. Evaluation of preclinical candidates targeting SCI-IDS supports a translational approach to the clinics.

Einleitung: Sekundäre Komplikationen wie Infektionen sind die häufigste Todesursache nach traumatischer Rückenmarkverletzung. Die erhöhte Infektanfälligkeit nach einer Querschnittlähmung erklärt sich nicht vollständig durch verschlechterte motorische Funktion und den klinischen Zustand, was auf ein vorliegendes neurogenes Immundefizienz-Syndrom (SCI-IDS) hinweist. Die hier zusammengefassten Publikationen untersuchen die funktionelle Relevanz des SCI-IDS, zielen auf eine weitere immunphänotypische und hämatologische Charakterisierung ab und verschaffen einen systematischen Überblick über potentielle therapeutische Interventionen für durch das SCI-IDS verstärkte Komplikationen, wie ein gesteigerter axonaler Sekundärschaden oder eine verschlechterte funktionelle Erholung. Methodik: Neurogene Auswirkungen des SCI-IDS wurden im Mausmodell einer experimentellen Pneumonie in Abhängigkeit von Rückenmarkverletzungen unterschiedlicher thorakaler Läsionshöhen untersucht. Ferner wurde nach einer solchen Verletzung durch selektive Milzdenervierung die Relevanz einer intakten sympathischen Innervation sekundärer Immunorgane geprüft. Eine Läsionshöhenabhängigkeit wurde mittels multipler Regressionsmodelle zusätzlich in einer multizentrischen humanen Observationsstudie beurteilt. Eine weitere Charakterisierung des SCI-IDS fand in einer longitudinalen Patientenstudie statt (SCIentinel). Die Interimsanalyse zur Machbarkeit ist Teil dieser Dissertation. Um systematisch experimentelle Studien zu identifizieren, die auf die Behandlung von SCI oder SCI-IDS bedingten Konsequenzen abzielen, wurden elektronische Datenbanken nach Studien durchsucht, die den Wiedergewinn neurologischer Funktionen nach Behandlung mit RhoA/ROCK-Inhibitoren untersuchen. Für diese wurde eine Gesamteffektgröße berechnet und diejenigen Studiendetails bestimmt, die signifikant mit unterschiedlichen Effektgrößen assoziiert waren. Folgende Methoden wurden benutzt, um Publikations-Bias (Verzerrung durch nichtveröffentlichte Studien) zu bestimmen: Funnel-Plots, Egger-Regression und Trim-and-Fill. Ergebnisse: Die Infektionsanfälligkeit nach experimenteller Pneumonie zeigte sich im Rahmen von T3 Rückenmarkquerschnittverletzungen erhöht, was sich im Vergleich zu T9 Verletzungen durch eine vermehrte Bakterienanzahl in der Lunge und eine ausgeprägtere Milzatrophie darstellte. Das vom Gehirn isolierte Rückenmark unterhalb der Transektionsverletzung auf Höhe T3 wurde als eine Ursache für das SCI-IDS identifiziert, bedingt durch eine sympathische Fehlinnvervation der Milz als immunologisches Effektororgan. Die Läsionshöhenabhängigkeit wurde mittels multipler logistischer Regression bei 1221 Patienten nach Rückenmarkverletzung bestätigt. Die administrative Zwischenanalyse der SCIentinel-Studie bestätigte die Machbarkeit nach Einschluss von 60 Patienten, was 51% gemäß Fallzahlberechnung darstellt. Die Meta-Analyse ergab für 725 eingeschlossene Tiere eine Gesamteffektgröße von 21% und die Adjustierung mittels Trim-and-Fill reduzierte diese um 5.6%, was einen vorliegenden Publikations-Bias impliziert. Schlussfolgerung: Das SCI-IDS in Abhängigkeit von der Läsionshöhe wurde als ursächlich für eine erhöhte Anfälligkeit für Pneumonien identifiziert. Die frühe Erkennung eines SCI-IDS und die Bestimmung von prognostischen Markern könnten die klinische Behandlung verbessern und die Mortalität senken. Die Evaluation von präklinischen Therapeutika zur Behandlung einer Rückenmarkverletzung und derer Konsequenzen unterstützen Bemühungen, die auf eine Translation in die klinische Anwendung abzielen.