Die Wirkung von Prostaglandin E1 auf die Proliferation und Zytokinexpression peripherer mononukleärer Zellen

Abstract

T-Zellen spielen eine zentrale Rolle bei der Regulation der Immunantwort nach Organtransplantation. Die Balance der Expression von Th1- und Th2-Zytokinen scheint für das Überleben eines Spenderorgans wesentlich zu sein. Das vermehrte Auftreten von Th2-Zytokinen wie IL-4 und IL-10 in langfristig tolerierten Organen legt im Umkehrschluss nahe, dass Th1-Zytokinen wie IL-2 und IFN-y bei der Transplantat-Rejektion eine maßgebliche Funktion zukommt. Ziel der vorliegenden Arbeit war die Beantwortung der Frage, ob der klinisch beobachteten immunsuppressiven Wirkung von Misoprostol / PGE1 Änderungen in der Proliferation und Zytokinproduktion peripherer Lymphozyten zugrunde liegen. In Bezug auf die Zytokinproduktion stand insbesondere die Fragestellung, ob es zu einer qualitativen Veränderung der Zytokinexpression im Sinne einer überwiegenden Expression von Th2-Zytokinen kommt, im Vordergrund. Die Effekte des oral verfügbaren PGE1-Analogs Misoprostol auf Lymphozytenproliferation und Zytokinproduktion wurden daher an gesunden Probanden in vivo untersucht. Zusätzlich wurden die Effekte von PGE1 in vitro an isolierten humanen Lymphozyten untersucht und mit etablierten Immunsuppressiva verglichen. Die Behandlung mit oralem Misoprostol führte reversibel, zeit- und dosisabhängig sowie unabhängig vom Geschlecht zu einer signifikanten Reduktion der anti-CD3-stimulierten Lymphozytenproliferation. Darüber hinaus kam es nach Einnahme von Misoprostol zu einer inter-individuell unterschiedlich stark ausgeprägten, zeit- und dosisabhängigen, reversiblen Reduktion der Produktion von Th1-Zytokinen (IL-2 und IFN-y) sowie einem zeit- und dosisabhängigen Anstieg von Th2-Zytokinen (IL-4 und IL-10). Darüber hinaus zeigte sich, dass Misoprostol auch eine signifikante Reduktion der Produktion von TNF-a und GM-CSF bewirkt. Korrelierend mit den in vivo-Befunden zeigte sich in vitro, dass PGE1 konzentrationsabhängig die Lymphozytenproliferation und die Produktion des Th1-Zytokins IL-2 hemmt. Die inhibierenden Effekte von PGE1 waren dabei durchaus auch quantitativ mit den Effekten der etablierten Immunsuppressiva Cyclosporin A, Methylprednisolon und Mycophenolat vergleichbar. Im Gegensatz zu diesen, hatte PGE1 dosisabhängig einen stimulierenden Effekt auf die Produktion des Th2-Zytokins IL-10. Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass Misoprostol / PGE1 in Bezug auf die Lymphozytenproliferation und die Th1-Zytokinproduktion durchaus über inhibierende Eigenschaften verfügt, welche mit etablierten Immunsuppressiva vergleichbar sind. Darüber hinaus und im Unterschied zu den etablierten Immunsuppressiva scheint es eine Stimulation der Th2-Zytokinproduktion zu bewirken. Ob sich diese Eigenschaften im Hinblick auf die immunologische Situation nach Organtransplantation auch langfristig als vorteilhaft erweisen, müssen zukünftige Studien zeigen. Ganz allgemein tragen die Ergebnisse dieser Untersuchungen jedoch dazu bei, das immer noch unzureichende Verständnis für das immunsuppressive / immunmodulatorische Potential der Prostaglandine zu erweitern.

Existing evidence on the immunosuppressive efficacy of prostaglandin E (PGE) and its analogues in vivo is conflicting. We investigated the effect of misoprostol, an orally available PGE1 analogue, on T-cell proliferation, Th cell-derived cytokine production in healthy volunteers.