Assoziation von Gewichtszunahme unter Behandlung mit atypischen Antipsychotika mit Polymorphismen des Serotoninrezeptor-, des Leptin- und des Insulin- induzierten Gens

Abstract

Eine klinisch relevante Gewichtszunahme stellt unter antipsychotischer Behandlung mit Substanzen der zweiten Generation, den atypischen Antipsychotika, eine häufige und ernstzunehmende Nebenwirkung dar. Es bestehen jedoch große interindividuelle Unterschiede im Ausmaß der Gewichtszunahme, was unter anderem genetische Faktoren als Ursache vermuten lässt. Unter den zahlreichen bislang identifizierten Kandidatengenen zeigten Polymorphismen im X-chromosomal vererbten HTR2C-Gen, das für den 5-HT2C-Serotoninrezeptor kodiert, bislang die vielversprechendsten Assoziationsbefunde. Interessante Ergebnisse fanden sich bislang auch für das Leptingen (LEP) und für INSIG2. In der vorliegenden Arbeit sollten vorliegende Positivbefunde repliziert und ein bislang nicht untersuchter Polymorphismus (-1165A/G) in HTR2C betrachtet werden. Dazu wurde eine retrospektive Assoziationsstudie an 128 europäischen Patienten durchgeführt, die über mindestens sechs Wochen mit verschiedenen atypischen Antipsychotika mit einem hohen Risiko für Gewichtszunahme behandelt worden waren. Die Genotypisierung erfolgte mittels TaqMan®-Exonukleaseassays, die anschließende statistische Auswertung wurde mittels ANOVA und logistischer Regressionsanalyse durchgeführt, Haplotypen wurden mit dem Programm Haploview 4.1 untersucht. Es zeigte sich eine signifikante Assoziation des -1165A/G-Polymorphismus in HTR2C zur Antipsychotika-induzierten Gewichtszunahme, der in hohem Maße gemeinsam mit dem vielfach voruntersuchten- 759C/T-Polymorphismus vererbt wird. Auch ein gemeinsamer Haplotyp des A-Allels des -1165A/G-, des C-Allels des -759C/T- und des G-Allels des -997G/A-Polymorphismus zeigte sich signifikant mit dem Ausmaß der Gewichtszunahme assoziiert. Vorliegende Positivergebnisse für die Polymorphismen in INSIG2 und LEP konnten nicht repliziert werden. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit sind ein weiterer, wichtiger Beleg für die Rolle des HTR2C-Gens bei der Antipsychotika-assoziierten Gewichtszunahme. Aufgrund der heterogenen bislang publizierten Datenlage und teilweise widersprüchlicher Ergebnisse sind dennoch weitere Studien, vor allem in Stichproben mit größerer Fallzahl, erforderlich, um das Ausmaß des Einflusses von HTR2C genauer zu bestimmen und somit eine künftige klinische Anwendbarkeit der Ergebnisse genetischer Untersuchungen zu erreichen.

Significant body weight gain is a serious side effect of treatment with atypical antipsychotics. Large interindividual variability indicates genetic factors. Most promising results exist for X-linked HTR2C-gene, encoding for 5 -HT2c-receptors, but also for LEP, encoding leptin, and INSIG2. We aimed to replicate and extend association findings and performed a retrospective association study in a European sample of 128 schizophrenic patients treated with atypical antipsychotics for at least six weeks. Genotyping was done using TaqMan 5´-exonuclease assays followed by statistical analyses using ANOVA and logistic regression analysis, haplotypes were determined using Haploview 4.1. Data analysis revealed a significant assiciation of -1165A/G-polymorhism in HTR2C with antipsychotic-induced weight gain, which is in high LD with -759C/T polymorphism. A haplotype consisting of A-allele of -1165A/G, C-allele of -759C/T- and G-allele of -997G/A-polymorphism showed assiciation with significant body weight gain. Previous findings for LEP and INSIG2 could not be replicated. The results contribute to increasing evidence for an association of HTR2C genotype with weight gain in individuals undergoing antipsychotic pharmacotherapy. However, contradictory results necessitate further studies to enable future clinical use of pharmacogenetic findings.