Das German Algorithm Project (GAP) und die Pharmakogenetik der Lithiumaugmentation

Abstract

Einleitung: Standardisierte Therapiealgorithmen für die pharmakologische Behandlung der Depression gewinnen zunehmend an Bedeutung, um den Anteil therapieresistenter Patienten zu minimieren. Um einen solchen Algorithmus hinsichtlich seiner Effektivität zu testen, wurde das German Algorithm Project (GAP) in drei Studienphasen etabliert. Als zentraler Bestandteil dieses Algorithmus war in allen drei Phasen (GAP 1-3) nach einer erfolglosen Antidepressiva-Monotherapie eine Lithiumaugmentation vorgesehen. Dabei wurden den Patienten während GAP-2 und GAP-3 Blutproben entnommen, um mit Hilfe von pharmakogenetischen Untersuchungen Hinweise auf mögliche Prädiktoren therapeutischer Response zu erhalten. Ein Polymorphismus in der Promotorregion des Serotonintransportergens (5-HTTLPR) sowie ein Polymorphismus im Glykogen- Synthase-Kinase-3-ß-Gen wurden als aussichtsreiche Kandidatengene für eine erstmalige Analyse in dieser Fragestellung ausgewählt. Methodik: In GAP-1 wurden depressive Patienten auf die Anwendbarkeit eines 5-stufigen Therapiealgorithmus gescreent. Mithilfe von psychopathometrischen Ratings wurde der Therapieerfolg evaluiert und davon ausgehend über den Verbleib oder das Vorrücken in eine nächste Algorithmusstufe entschieden. Patienten wurden dabei in Remitter, Klassische Responder, Partialresponder und Nonresponder eingeteilt. Die entsprechenden Gruppen wurden mit Hilfe des T-Tests verglichen. In GAP-2 wurden 50 lithiumaugmentierte Patienten hinsichtlich der 5-HTTLPR genotypisiert. In einer Cox-Regressions-Überlebensanalyse wurde der Einfluss dieses Genotyps auf das Erreichen des Therapieziels Remission überprüft. Ein gepooltes Patientensample aus GAP-2 und 3 wurde schließlich für den -50T/C-SNP des GSK3ß-Gens typisiert. Neben der Cox-Regressions-Analyse wurde eine Kaplan-Meier-Überlebensanalyse durchgeführt. Ergebnisse: Im Rahmen von GAP-1 konnten von 328 Patienten mit einem depressiven Syndrom 119 Patienten in den Stufenplan eingeschlossen werden. Davon erfüllten am Ende der Studie 45 Patienten (38%) das Remissionskriterium, 40 (34%) wurden als Klassische Responder eingestuft, so dass die Gesamt-Responserate 72% der eingeschlossenen Patienten ausmachte. In GAP-2 erreichten 27 von 50 lithiumaugmentierten Patienten (54%) das Remissionskriterium. Patienten mit dem S/S-Genotyp der 5-HTTLPR hatten dabei eine signifikant höhere Wahrscheinlichkeit, im Beobachtungszeitraum zu remittieren als Patienten mit dem L/S- Genotyp (Hazard Ratio=6,9; SD 1.9-25.0; p=0,005) und dem L/L Genotyp (HR=4.5; SD 1.6–12.8; P=0.003). In dem aus GAP-2 und 3 gepoolten Sample von 81 Patienten zeigten Träger des C-Allels des -50T/C-SNP des GSK3ß-Gens eine höhere Remissionswahrscheinlichkeit während der Lithiumaugmentation (Hazard Ratio=2,7; p<0,007), mit einer durchschnittlichen Remissionsrate nach 4 Wochen von 56,25% im Vergleich zu 31% der Patienten mit dem T/T- Genotyp (x2=4,1; p=0,04). Diskussion:. Im Rahmen der GAP-1-Phase konnte die Anwendbarkeit und Effektivität eines Therapiealgorithmus zur antidepressiven Behandlung gezeigt werden. In GAP-2 und 3 konnte erstmalig ein signifikanter Effekt der beiden untersuchten, genetischen Polymorphismen auf die therapeutische Response unter Lithiumaugmentation nachgewiesen werden. Damit könnten durch pharmakogenetische Untersuchungen frühzeitig Patienten identifiziert werden, die in besonderem Maße von dieser Strategie profitieren. Weitere Studien, die prospektiv die pharmakogenetischen Befunde in einen individuell maßgeschneiderten Therapiealgorithmus münden lassen, wären eine hoffnungsvoller Ansatz zur effektiveren Depressionsbehandlung.

Introduction: Standardized treatment regimes for the pharmacological treatment of depression have been proposed to minimize the rate of therapy resistant patients. The German Algorithm Project was established in three phases (GAP 1-3) to test the effectiveness of a standardized, stepwise treatment regime (SSTR) compared to treatment as usual (TAU). Lithium augmentation of antidepressant monotherapy was a central treatment step in all of these three study protocols. In GAP 2 and GAP 3, pharmacogenetic analysis was carried out to detect possible predictors for therapeutic response on lithium augmentation. A polymorphism in the promotor region of the serotonin transporter gene (5-HTTLPR) and a polymorphism in the Glykogene-Syntethase- Kinase-3-ß-gene (GSK3ß) were selected as promising candidate genes for these analyses. Methods: In GAP-1, depressive inpatients were included to test the feasibility and effectiveness of a five- stepped treatment algorithm. Treatment response was assessed using psychopathometric ratings defining patients as remitter, classical responder, partial responder and nonresponder. Remission und response rates were established after each step and at the end of the study. In GAP-2, 50 lithium augmented patients were genotyped regarding the 5-HTTLPR. The influence of this genetic polymorphism on achieving remission was calculated using Cox-Regression-Survival-Analysis. A pooled sample out of 81 GAP-2 and -3 patients were genotyped for the -50T/C-SNP of the GSK3ß-gene. Besides Cox-Regressions-Analysis remission rates were compared by x2- test. Results: Out of 328 patients with a depressive syndrome at admission, 119 patients could be enrolled into the GAP 1 study protocol. 45 patients of these (38%) fulfilled the remission criteria at the end of the study, 40 (34%) showed classical response. Therefore, the overall response rate was 72% of the included depressed patients. In GAP-2, 27 out of 50 (54%) lithium augmentated patients achieved remission. Patients with the S/S genotype of the 5HTTLPR had a significantly higher probability for remission during the observation period than patients with the L/S- genotype (Hazard Ratio=6.9; SD 1.9-25.0; p=0,005) and the L/L genotype (HR=4.5; SD 1.6–12.8; P=0.003). In the GAP2 and GAP3 pooled sample of 81 patients, carriers of the C-allele in the -50T/C-SNP of the GSK3ß-gene showed a higher probability for remission during lithium augmentation (Hazard Ratio=2.7; p<0.007), with a mean remission rate of 56.25% after 4 compared to 31% of the patients with the T/T-genotype (x2=4.1; p=0.04). Discussion: During the GAP1 study phase, the effectiveness and feasibility of a therapy algorithm for antidepressant treatment could be demonstrated. In Gap 2 and GAP 3, a significant effect of two genetic polymorphisms on therapeutic response under lithium augmentation could be shown for the first time. Therefore, pharmacogenetic tests could be a useful tool to identify patients who benefit from this strategy in a specific way. Further prospective studies that combine pharmacogenetic results with an individualized therapy algorithm are required to minimize treatment resistance in antidepressant therapy.