Proteom-Analyse des Mausherzens: Untersuchungen zum Einfluss des Alters, des Geschlechts, der Diät und unter Berücksichtigung hormoneller Manipulationen

Abstract

Sowohl das erhöhte kardiovaskuläre Erkrankungsrisiko bei postmenopausalen Frauen als auch das Auftreten von diastolischer Dysfunktion, kardialer Fibrose und Hypertrophie im Östrogen-freien Tiermodell deuten auf die kardioprotektive Rolle von Östrogenen hin. Große randomisierte Human-Studien mit synthetischem Östrogen-Ersatz lieferten jedoch widersprüchliche Resultate und trieben die Suche nach alternativen Therapien voran. Phyto-Östrogene sind pflanzliche Hormone, welche agonistische Aktivitäten zu den Östorgen-Rezeptoren aufweisen und alternative Substanzklassen zu synthetischen Östrogenen darstellen könnten. In zwei Studien der vorliegenden Arbeit wurde der geschlechtsspezifische Einfluss des Phyto-Östrogen Genistein auf das kardiale Proteinmuster in der Maus als Tiermodell untersucht. Durch Genistein konnte im adulten Herzen eine Erhöhung von Fettsäure-abbauenden Enzymen und von Proteinen zur Energiegewinnung festgestellt werden. Die somit erhöhte Energiegewinnung könnte ein Hinweis auf die protektive Wirkung von Genistein darstellen. Des Weiteren konnte ausschließlich bei weiblichen Tieren eine erhöhte Menge an phosphorylierter regulatorischer Myosin-Leichtkette-2 durch Kastration beobachtet werden, welche durch Genistein verstärkt wurde. Diese Hochregulation könnte möglicherweise adaptatorisch sein, da eine herabgesetzte Myosin-Phosphorylierung mit verminderter Myokardfunktion in Zusammenhang gebracht wird. In einer weiteren Studie konnte die protektive Wirkung von Endothelin in einem NO-Knockout Tiermodell gezeigt werden. Diese Protektion beruht möglicherweise auf der Unterbindung der zytoskelettalen Deassemblierung, hervorgebracht durch veränderte Abundanz von Cofilin und Destrin. Weiterhin könnte die Verschiebung des Stoffwechsels von der Beta- Oxidation hin zur Glykolyse und die Verbesserung der oxidativen Umgebung zur protektiven Wirkung von Endothelin beigetragen haben.

Elevated cardiovascular risk in postmenopausal women and beneficial actions of estrogen replacement in animal models, have been related to protective effects of estrogens. However randomized trials of hormone replacement therapy with synthetic estrogens in humans failed confirmation and phytoestrogens, natural plant hormones with agonistic properties for estrogen receptors, could represent potential alternatives. In two studies oral genistein treatment revealed a substantial effect on the relative abundance of fatty acid degrading enzymes and enzyme involved in the generation of energy. The increase energy production could represent a hint for protective actions of genistein. However we found in female animals an increased phosphorylation of the myosin regulatory light chain due to castration and we assume that this upregulation represents a protective mechanism, as decrease myosin phosphorylation is related to a reduced cardiac function. In a third study we were able to demonstrate protective endothelin actions in a NO-knockout mouse model. This protection was probably mediated through the downregulation of cytoskeletal disassembling proteins, such as cofilin and destrin, as well as through the amelioration of the oxidative milieu and a switch from beta- oxidation toward glycolysis.