dc.contributor.author
Weigert, Olivia
dc.date.accessioned
2018-06-07T15:29:48Z
dc.date.available
2014-11-26T14:11:19.474Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/1171
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-5373
dc.description.abstract
Introduction: The ability to ameliorate murine lupus renders regulatory T
cells (Treg) a promising tool for the treatment of systemic lupus
erythematosus (SLE). In consideration to the clinical translation of a Treg-
based immunotherapy of SLE, we explored the potential of CD4+Foxp3+ Treg to
maintain disease remission after induction of remission with an established
cyclophosphamide (CTX) regimen in lupus-prone (NZBxNZW) F1 mice. As a
prerequisite for this combined therapy, we also investigated the impact of CTX
on the biology of endogenous Treg and conventional CD4+ T cells (Tcon).
Methods: Remission of disease was induced in diseased (NZBxNZW) F1 mice with
an established CTX regimen consisting of a single dose of glucocorticosteroids
followed by five day course with daily injections of CTX. Five days after the
last CTX injection, differing amounts of purified CD4+Foxp3+CD25+ Treg were
adoptively transferred and clinical parameters, autoantibody titers, the
survival and changes in peripheral blood lymphocyte subsets were determined at
different time points during the study. The influence of CTX on the numbers,
frequencies and proliferation of endogenous Treg and Tcon was analyzed in
lymphoid organs by flow cytometry. Results: Apart from abrogating the
proliferation of Tcon, we found that treatment with CTX induced also a
significant inhibition of Treg proliferation and a decline in Treg numbers in
lymphoid organs. Additional adoptive transfer of 1.5 × 106 purified Treg after
the CTX regimen significantly increased the survival and prolonged the
interval of remission by approximately five weeks compared to mice that
received only the CTX regimen. The additional clinical amelioration was
associated with an increase in the Treg frequency in the peripheral blood
indicating a compensation of CTX-induced Treg deficiency by the Treg transfer.
Conclusions: Treg were capable to prolong the interval of remission induced by
conventional cytostatic drugs. This study provides valuable information and a
first proof-of-concept for the feasibility of a Treg-based immunotherapy in
the maintenance of disease remission in SLE.
de
dc.description.abstract
Einführung: Die Fähigkeit murinen Lupus zu beeinflußen, macht regulatorische
T-Zellen (Treg) zu einem aussichtsreichen Instrument zur Therapie des
Systemischen Lupus Erythematodes (SLE). In Anbetracht der zukünftigen
klinischen Umsetzung einer Treg-basierten Immuntherapie des SLE, erforschten
wir im (NZBxNZW) F1 Mausmodell des Lupus das Potential von CD4+Foxp3+Treg die
durch ein etabliertes Cyclophosphamid (CTX) Regime induzierte
Krankheitsremission aufrechtzuerhalten. Als Vorraussetzung für diese
kombinierte Therapie untersuchten wir auch die Auswirkung von CTX auf die
Biologie von endogenen Treg und konventionellen CD4+ T-Zellen (Tcon).
Methoden: Zunächst induzierten wir die Remission bei bereits erkrankten
(NZBxNZW) F1-Mäusen durch ein bewährtes CTX-Behandlungsschema bestehend aus
einer einmaligen Glukokortikosteroid-Injektion gefolgt von täglichen CTX
Injektionen über fünf Tage. Weitere fünf Tage nach der letzten CTX Injektion
erfolgte der adoptive Transfer mit jeweils unterschiedlichen Mengen an
aufgereinigten CD4+Foxp3+CD25+ Treg. Wir ermittelten klinische Parameter,
Autoantikörper-Titer, die Überlebenszeit und Veränderungen unterschiedlicher
Lymphozyten-Subpopulationen im peripheren Blut zu verschiedenen Zeitpunkten
während der Studie. Der Einfluss von CTX auf die Anzahl, Frequenz und
Proliferation von endogenen Treg und Tcon analysierten wir in verschiedenen
lymphatischen Organen mittels Durchflusszytometrie. Ergebnis: Abgesehen von
einer drastischen Verringerung der Tcon-Proliferation beobachteten wir, dass
die Behandlung mit CTX ebenso eine signifikante Inhibierung der Treg-
Proliferation sowie einen Abfall der Treg-Anzahl in lymphatischen Organen
verursacht. Der zusätzliche adoptive Transfer von 1,5 x 106 aufgereinigten
Treg nach der Behandlung mit CTX verlängerte signifikant die Überlebenszeit
und damit das Remissionsintervall annähernd um fünf Wochen im Vergleich zu
Kontrollmäusen, die lediglich eine CTX-Therapie erhielten. Die im Vergleich
zur alleinigen CTX-Therapie zusätzliche klinische Besserung ging mit einer
Erhöhung der Treg-Frequenz im peripheren Blut einher, welches darauf
hindeutet, dass der adoptive Treg Transfer das CTX-induzierte Treg Defizit
kompensieren kann. Fazit: Treg sind fähig, das durch eine konventionelle
Zytostatika-Therapie induzierte Remissionsintervall zu verlängern. Diese
Studie liefert wertvolle Informationen und den ersten prinzipiellen Nachweis
für die Umsetzbarkeit einer Treg-basierten Immuntherapie zur Aufrechterhaltung
der Krankheitsremission beim SLE.
de
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
regulatory T cells
dc.subject
systemic lupus erythematosus
dc.subject
CD4+Foxp3+ Treg
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
CD4+Foxp3+ regulatory T cells prolong drug-induced disease remission in
(NZBxNZW) F1 lupus mice
dc.contributor.firstReferee
N.N.
dc.contributor.furtherReferee
N.N.
dc.date.accepted
2014-12-05
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000097682-4
dc.title.translated
Verlängerung einer medikamentös induzierten Krankheitsremission durch
regulatorische T-Zellen im (NZBxNZW) F1 Lupus-Mausmodell des SLE
de
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000097682
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000015906
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access