Molekulare Defekte in der Pathogenese maligner Lymphome und neue therapeutische Ansätze

Abstract

Die Identifikation molekularer Mechanismen und Defekte in der Wachstumskontrolle und Differenzierung neoplastischer Zellen ist die Grundlage für neue therapeutische Strategien. Gegenstand der hier vorliegenden Habilitationsschrift ist die Aufklärung von Teilschritten der Pathogenese von Hodgkin-Lymphomen und Multiplen Myelomen. Aus dieser Arbeit resultieren darüber hinaus neue Therapieansätze. Die vorliegende Arbeit zeigt, dass aktivierte Notch-Rezeptoren in Tumorzellen der Hodgkin-Lymphome und Multiplen Myelome überexprimiert sind, das Tumorzellwachstum und überleben steuern und vor allem bestimmte Differenzierungsschritte blockieren können. Insbesondere die Aufklärung des onkogenen Potentials von Notch-Rezeptoren ist für die Tumorbiologie von Hodgkin-Lymphomen von großer Bedeutung, da sie auf die Identifikation eines Master-Gens für diese Lymphomerkrankung hinweist. Aus den Ergebnissen der vorliegenden Arbeit resultieren neue therapeutische Ansätze, da die Arbeiten als Vorarbeit für den Einsatz sogenannter g-Sekretase Inhibitoren dienen, die gezielt den aktivierten Notch Signalweg blockieren. In Mausmodellen wurde das Tumorzellwachstum von Hodgkin-Lymphomzellen durch g-Sekretase Inhibitoren vollständig unterdrückt. Dies ist ein weiterer Hinweis auf die hervorragende Wirksamkeit von g-Sekretase Inhibitoren in der potentiellen Behandlung von Tumorerkrankungen mit dereguliertem Notch Signalweg wie z.B. Hodgkin-Lymphome und Multiplen Myelome.

Identification of molecular mechanisms and defects in growth control and differentiation of neoplastic cells is a prerequisite for novel therapeutic strategies. In the studies presented here, activated Notch receptors were found to be over-expressed in Hodgkin lymphomas and multiple myelomas. Notch receptors control tumor cell growth and survival and can block distinct differentiation stages of these tumor cells. Importantly, the studies further provide evidence for the great oncogenic potential of Notch receptors in the tumor biology of Hodgkin lymphoma and multiple myeloma and therefore identify Notch receptors as master genes of these diseases. Furthermore, the studies clearly demonstrate that specifically blocking the Notch signaling pathway by g-secretase inhibitors can be a novel therapeutic option for Hodgkin lymphomas and multiple myelomas. Using mouse models the studies show that tumor growth of lymphoma cells can be completely blocked by g-secretase inhibitors. In essence, the studies provide evidence for the potential excellent efficacy of g-secretase inhibitors in the treatment of cancers with deregulated Notch signaling pathway such as Hodgkin lymphomas and multiple myelomas.