Die Rolle von Humanem Epididymis Protein 4 (HE4) bei Borderline-Tumoren des Ovars (BOT) und beim rezidiviertem epithelialen Ovarialkarzinom (EOC)

Abstract

Einleitung: Humanes Epididymis Protein 4 (HE4) ist ein sekretorisches Glykoprotein, was in serösen epithelialen Ovarialkarzinomen (EOC) überexprimiert wird. HE4 hat im Vergleich zum etablierten Cancer Antigen 125 (CA125) eine höhere Sensitivität und Spezifität bezüglich der Erkennung eines EOC und bezüglich der Unterscheidung benigner und maligner ovarieller Raum- forderungen (RF) eine höhere Spezifität. Ferner gibt es Hinweise, dass low- grade-EOC aus serösen Borderline-Tumoren des Ovars (BOT) entstehen. Diese Erkenntnisse führten dazu, die Korrelation der HE4-Gewebeexpression mit klinisch-pathologischen Para¬metern bei BOT ohne invasive Implantate (non-inv BOT) sowie die Rolle von HE4 in der prä¬operativen Unterscheidung benigner versus maligner RF und zur Vorhersage von BOT mit in¬vasiven Implantaten (inv BOT) zu untersuchen. Zudem untersuchten wir den Stellenwert von HE4 in der ersten Rezidivsituation bei EOC-Patientinnen. Methodik: Es wurden klinisch- patho¬logische Daten, Gewebe- und Blutproben innerhalb des Projektes „Tumor Bank Ovarian Cancer“ gesammelt. Die HE4-Gewebeexpression wurde anhand von gruppierten Immunoreak¬tivitätsscore (IRS) mit klinisch-pathologischen Parametern korreliert. Anhand von Receiver-Operating Charac¬teristics (ROC)-Kurvenanalysen wurde die Vorhersagekraft von im Serum bestimmten HE4, CA125 und dem Risk of Ovarian Malignancy Algorithm (ROMA) bezüglich der Unterscheidungs¬fähigkeit von non-inv BOT oder benignen RF zu inv BOT ermittelt. Im dritten Teil wurden Assoziationen zwischen HE4-Konzentrationen und klinisch-pathologischen Parametern unter¬sucht und anhand von Kaplan- Meier-Kurven Überlebenszeitraten sowie die jeweiligen 95%-Konfidenzintervalle geschätzt. Ergebnisse: Bei den 25 untersuchten BOT-Patientinnen ergaben sich zwischen grup¬pierten IRS und histologischem Subtyp, Alter, CA125-Konzentration und FIGO-Stadium keine signifikanten Korrelationen. In der zweiten Studie hatten von 167 Patientinnen 15 inv BOT, 104 benigne RF und 48 non-inv BOT. CA125 war HE4 und ROMA bezüglich der Unterscheidungs¬fähigkeit von inv BOT zu benignen RF und non-inv BOT überlegen. Im dritten Teil wurden 73 Patientinnen mit erstem EOC-Rezidiv eingeschlossen. Bei einem HE4-Cut-Off- Wert von 250 pmol/L konnte mit einer Sensitivität von 52% und einer Spezifität von 93,8% (p=0,001) eine totale makroskopische Tumorfreiheit für die erste Rezidivoperation hervorgesagt werden. Die HE4-Konzentration war ein unabhängiger pro¬gnostischen Faktor für das Gesamtüberleben (OS) (p<0,001) und prädiktiv für das chirurgische Outcome (p=0,036). Schlussfolgerung: Die Rolle von HE4 bei BOT bleibt weiterhin unklar. Allerdings scheinen sowohl HE4 als auch CA125 keine verlässlichen Biomarker für die Vor-hersage von inv BOT zu sein. Aufgrund niedriger Fall¬zahlen sind zukünftig prospektive multizentrische Studien notwendig. Bezüglich der ersten Rezidiv¬situation beim EOC konnte erstmalig gezeigt werden, dass HE4 ein unabhängiger prognostischer bzw. prädiktiver Marker für das OS und das chirurgische Outcome ist.

Introduction: Human Epididymis Protein 4 (HE4) is a secretory glycoprotein which is over-expressed in serous epithelial ovarian cancer (EOC). HE4 offers a higher sensitivity and speci¬ficity in the prediction of EOC and a higher specificity in the differentiation between benign and malignant ovarian masses compared to the established Cancer Antigen 125 (CA125). Further¬more, it is suggested that low-grade EOC derive from serous borderline tumors of the ovary (BOT). These findings prompted us to investigate the correlation of HE4 tissue expression and clinical-pathological parameters of BOT without invasive implants (non-inv BOT), to ana¬lyze the role of preoperative HE4 in discriminating benign versus malignant masses and in pre¬dicting the presence of BOT with invasive implants (inv BOT). Furthermore, we investigated the role of HE4 in EOC patients with first relapse. Methods: Clinical-pathological data, tissue and blood samples were collected within the project „Tumor Bank Ovarian Cancer“. HE4 tissue expres¬sion was correlated with clinical- pathological parameters using grouped immuoreactivity scores (IRS). Receiver- Operating Characteristics (ROC) curve analysis was performed to eva¬luate the predictive accuracy of HE4, CA125 and the Risk of Ovarian Malignancy Algorithm (ROMA) for discriminating patients with non-inv BOT or benign masses from inv BOT. In the third study, associations between HE4 blood levels and clinical- pathological parameters were investigated. Survival and 95% confidence intervals rates were estimated according to Kaplan-Meier curves. Results: Among the 25 BOT patients no signi¬ficant correlations between grouped IRS and histological subtype, age, CA125 levels and FIGO stage were found. In the second study, out of 167 patients 104 had benign masses, 48 had non-inv BOT and 15 had inv BOT. CA125 was superior to HE4 and ROMA in discriminating inv BOT from patients with benign masses and non-inv BOT. In the third study, 73 patients with first relapse were included. At a HE4 cut-off value of 250 picomol/L, a sensitivity of 52% and a specificity of 93.8% (p=0.001) were reached in predicting total macroscopic tumor clearance. HE4 concentration was an inde¬pendent prognostic and predictive factor for overall survival (OS) (p<0.001) and surgical out¬come (p=0.036), respectively. Conclusion: The role of HE4 in BOT remains unclear. Both HE4 and CA125 are not reliable biomarkers for the prediction of inv BOT. Due to the low number of cases prospective multicentric studies are needed. Regarding patients with a first EOC relapse, we could show that HE4 is an independent prognostic and predictive marker for OS and surgical outcome, respectively.