Inflammation as a therapeutic target in heart failure

Abstract

Inflammation plays a major role in the development of heart failure which prevalence is increasing. Despite the current effective pharmaceutical treatment, which targets the neurohumoral activation, the morbidity and mortality of heart failure is still substantial, urging for the search of novel therapeutical strategies. Given the importance of inflammation in the pathogenesis of heart failure, the aim of this cumulative study was to investigate the potential of different strategies to counteract inflammation in two severe models of inflammation: lipopolyssacharide (LPS)- and Coxsackievirus B3 (CVB3)-induced inflammation, in view of finding a novel anti-inflammatory strategy for the treatment of heart failure. The potential of high-density lipoproteins (HDL) and its main apolipoprotein (apo), apo A-I, which are known for their anti-inflammatory properties, to reduce LPS-induced inflammation and their impact on the innate immune system, on Toll-like receptor (TLR) 4 signalling, were elucidated in the first study. The second and third study were directed at evaluating the potential of mesenchymal stromal cells (MSCs) and the recently identified cardiac-derived adherent proliferating cells (CAPs) to reduce CVB3-induced inflammatory cardiomyopathy, respectively. The mode-of-action of MSCs and CAPs, particularly their immunomodulatory effects, and the impact of the inflammatory environment on their functionality were analyzed. Apo A-I gene transfer preceding LPS administration reduced TLR4 signalling in the lung, which was reflected by an attenuation in lung neutrophil infiltration, lung oedema, and mortality. In vitro, supplementation of HDL or apo A–I to endothelial cells prior to LPS reduced TLR4 expression and signalling, independently of the formation of LPS- HDL complexes. MSCs as well as CAPs were able to reduce the CVB3-induced cardiomyocyte apoptosis and activity of (splenic) mononuclear cells in vitro for which they required interferon-γ. These findings were in vivo translated by a reduction in cardiac apoptosis/damage and mononuclear cell activity and by an improvement in cardiac contractility. In conclusion, we demonstrated that the anti-inflammatory effects of HDL comprise the reduction in (endothelial) TLR4 expression and signalling. Furthermore, we showed that MSCs and the MSC-like CAPs improve CVB3-induced inflammatory cardiomyopathy and that MSCs and CAPs require the inflammatory environment to exert their cardioprotective/immunomodulatory effects. Further studies in (other) models of heart failure are still required to further assess the potential of those strategies for the treatment of heart failure.

Inflammation spielt eine wesentliche Rolle bei der Entstehung einer Herzinsuffizienz, deren Prävalenz stetig ansteigt. Trotz der derzeit verfügbaren effektiven pharmazeutischen Behandlung, welche auf die neurohumorale Aktivierung abzielt, ist die Morbidität und Mortalität der Herzinsuffizienz noch immer erheblich, weshalb neue therapeutische Strategien benötigt werden. Aufgrund der Bedeutung der Inflammation für die Pathogenese der Herzinsuffizienz bestand das Ziel dieser gesamten Studie darin, das anti- inflammatorische Potenzial verschiedener Strategien in zwei akuten Modellen zu untersuchen: Lipopolysaccharid (LPS)- und Coxsackievirus B3 (CVB3)- induzierte Inflammation. Das Potenzial des Lipoproteins hoher Dichte (HDL) und seines wichtigsten Apolipoproteins (Apo), Apo A-I, welche für ihre anti- inflammatorischen Eigenschaften bekannt sind, die LPS-induzierte Inflammation zu reduzieren und deren Einfluss auf das angeborene Immunsystem, insbesondere auf den Toll-like Rezeptor (TLR) 4 Signalweg, wurden in der ersten Studie aufgeklärt. Die zweite und dritte Studie dienten der Evaluation des Potenzials mesenchymaler Stromazellen (MSCs) bzw. der erst kürzlich identifizierten und aus dem Herzen gewonnenen adhärenten proliferierenden Zellen (CAPs), die CVB3-induzierte inflammatorische Kardiomyopathie zu reduzieren. Die Wirkungsweise von MSCs und CAPs, speziell deren immunmodulatorische Effekte, und der Einfluss der inflammatorischen Umgebung auf deren Funktionalität wurden analysiert. Apo A-I Gentransfer vor der Anwendung von LPS reduzierte die TLR4 Antwort in der Lunge. Dies äußerte sich in einer verminderten Infiltration von Neutrophilen in die Lunge, Anzahl an Lungenödemen und verminderter Mortalität. Die in vitro Zugabe von HDL oder Apo A-I zu Endothelzellen vor dem Hinzufügen von LPS reduzierte die Expression und Antwort von TLR4 unabhängig von der Bildung von HDL-LPS Komplexen. Sowohl MSCs als auch CAPs benötigten Interferon-γ, um die CVB3-induzierte Apoptose der Kardiomyozyten sowie die Aktivität mononukleärer Zellen (aus der Milz) in vitro zu reduzieren. Gleiche Ergebnisse, wie die Reduktion der kardialen Apoptose/Verletzungen als auch der kardialen Aktivität mononukleärer Zellen wurden auch in vivo erzielt und führten zusätzlich zur Verbesserung der Herzkontraktilität. Abschließend ist zu sagen, dass die anti-inflammatorischen Effekte des HDLs eine Reduktion der (endothelialen) TLR4 Expression und Antwort beinhaltet. Weiterhin wurde gezeigt, dass MSCs und die den MSCs ähnlichen CAPs die CVB3-induzierte inflammatorische Kardiomyopathie verbessern. Zudem konnte nachgewiesen werden, dass sowohl MSCs als auch CAPs die inflammatorische Umgebung zur Aktivierung ihrer kardioprotektiven/immunmodulatorischen Effekte benötigen. Weitere Studien in (anderen) Modellen der Herzinsuffizienz sind notwendig, um das Potenzial dieser Strategien zur Behandlung dieser Krankheit abschließend beurteilen zu können.