Einflussgrößen der Metastasierung und ihre klinische Bedeutung am Beispiel der Intermediärfilamente und der Onkogenfamilie HER1-HER4.

Abstract

In dieser Habilitationsschrift wurden Einflussgrößen der Fernmetastasierung anhand des Expressionsverhaltens der Intermediärfilamente sowie der Onkogenfamilie der humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptoren (HER: HER1, HER2, HER3, HER4) in Mamma- und Zervixkarzinomen untersucht. Es wurde gezeigt, dass im Rahmen der malignen Transformation beim Mammakarzinom ein grundlegender Wechsel des Intermediärfiamente vom epithelialen zum mesenchymalen Phänotyp stattfindet. Durch den Verlust der epithelialen Keratine mit Neuexpression des mesenchymalen Vimentins wird aufgrund der veränderten mechanischen Eigenschaften der Tumorzelle eine Fernmetastasierung begünstigt. Diese strukturellen Zellskelettveränderungen, insb. die aberrante Expression des mesenchymalen Vimentins werden durch das Onkoprotein HER2 beeinflusst. Es wurde weiterhin gezeigt, dass sich beim Mammakarzinom das Expressionsverhalten der vier epidermalen Wachstumsfaktorrezeptoren HER1-HER4 im Rahmen der Fernmetastasierung verändert. Im Vergleich zwischen Primärtumor und Fernmetastase kann sowohl ein Verlust der HER Onkoproteine als auch eine Neuexpression beobachtet werden. Eine mögliche Änderung des Expressionsprofils in der Fernmetastase muss daher bei der prädiktiven Bestimmung der HER- Rezeptoren, insbesondere von HER2 berücksichtigt werden. Auch beim Zervixkarzinom konnten eine Expression aller vier HER-Rezeptoren nachgewiesen werden. Unter Verwendung standardisierter Nachweisverfahren Nachweisverfahren wurde das Onkogen HER2 beim Zervixkarzinom in ähnlicher Häufigkeit exprimiert wie beim Mammakarzinom. Es wurde gezeigt, dass für die prognostische Bedeutung eines jeweiligen HER Rezeptors nicht die Expression des einzelnen Rezeptors allein, sondern die Koexpression mit den anderen HER Rezeptoren, die als Dimerisationspartner interagieren, entscheidend ist. Dabei unterscheidet sich die prognostische Bedeutung der vier Rezeptoren. Während HER1, HER2 und HER3 eine schlechte Prognose vermitteln, ist eine Überexpression von HER4 mit einer günstigen Prognose verbunden. Wird darüber hinaus HER1 mit HER4 beim Zervixkarzinom koexprimiert, vermittelt auch HER1 nicht eine ungünstige, sondern eine günstige Prognose. Diese Beobachtungen haben entscheidende klinische Konsequenzen, insbesondere für den Einsatz HER gerichteter Antikörpertherapien. Auf die derzeit etablierteste derartiger Antikörpertherapien, der Immuntherapie mit dem HER2-Antikörper Trastuzumab (Herceptin) fokussiert sich der folgende Teil der Arbeit. Trastuzumab zeigt entscheidende Grenzen seiner Wirksamkeit bei Patientinnen mit Hirnmetastasierung. Es konnte bewiesen werden, dass beim Mammakarzinom das Onkoprotein HER2 als Zielantigen in den Hirnmetastasen nachweisbar ist. Da trotz HER2 Überexpression in der Hirnmetastase ein Krankheitsprogress unter Trastuzumab Therapie nachweisbar ist, scheint eine verminderte Penetration des Antikörpers durch die Blut-Hirschranke als Ursache der eingeschränkten Wirksamkeit von Trastuzumab in dieser Metastasierungssituation wahrscheinlich. Eine der wenigen ernsten Nebenwirkungen einer Trastuzumab Therapie ist die ungeklärte Kardiotoxizität bei Frauen mit Herzvorerkrankung oder Anthracylinvortherapie. Eine gängige Hypothese ist eine Hochregulierung protektiver HER2 Rezeptoren im Rahmen der myokardialen Stressregulation. Es wurde gezeigt, dass am geschädigten oder anthraycyclin vorbelasteten Myokard keine signifikante Expression von HER2 oder HER4 nachweisbar ist, so dass eine HER2-Blockade im Myokard als Ursache der Kardiotoxizität des HER2 Antikörpers Trastuzumab unwahrscheinlich erscheint. Schließlich wurde der Einsatz von HER2 in Kombination mit Capecitabine als neue Therapieform bei Problempatientinnen mit progredientem metastasiertem HER2 überexprimierendem Mammakarzinom nach intensiver Vorbehandlung untersucht. Es konnte in einer Phase II Studie gezeigt werden, dass diese Kombinationstherapie aus Capecitabine und Trastuzumab eine effektive Therapieoption unter Erhalt der Lebensqualität dieser schwierig zu behandelnden Patientinnen darstellt.

In this reasearch project intermediate filament proteins as well as the family of human epidermal gropwth factor receptors (HER1-4) were investigated regarding their influence on distant metastasis and its clinical consequences. It was shown that fundamental changes of intermediate filament proteins occur during the malignant transformation of the tumor cells. The epithelial keratins are lost in favor of vimentin, the intermediate filament of mesenchymal cells. It was further shown, that in breast cancer during distant metastasis the expression of the oncoproteins HER1- HER4 change comparing primary tumor and metastasis. The consequenes for predictive HER assessment are discussed. Furthermore, the expression of the oncogen HER2 in cervical cancer and its prognostic significance was investigated. It was shown, that the prognostic value is rather dependent on the profile of all four growth factor receptors than of HER2 alone. And finally, obstacles in HER2 directed anticancer therapy such as the cardiotoxicity of trastuzumab or the lack of efficacy in brain metastases of trastuzumab were evaluated.