Molecular genetic and cytogenetic analyses of autosomal recessive primary microcephaly (MCPH): mouse model, new locus and novel mutations

Abstract

Autosomal recessive primary microcephaly (MCPH) is a neurodevelopment disorder, arising from a failure in embryonic neurogenesis, leading to microcephaly at birth. All known genes implicated in this disorder are involved in the monitoring of centrosome integrity. Mutations in the human gene MCPH1, encoding microcephalin protein, cause primary microcephaly associated with a unique cellular phenotype with premature chromosome condensation (PCC). Microcephalin contains highly conserved BRCT domains and has fundamental roles in cell cycle, chromosome condensation and DNA repair. The PhD project included generation of the first mouse model of impaired microcephalin function displaying the cellular phenotype of misregulated chromosome condensation, mapping a candidate MCPH locus on chromosome 10q11.23-21.3, reporting on a functionally notable MCPH1 missense mutation, p.Trp75Arg, with destabilizing effect on BRCT domain and identification of three mutations in the ASPM gene for MCPH disorder type five: p.Arg3096X, p.Arg1019X and the first reported missense variant p.Lys1862Gln. These results together provide further biological evidence for the MCPH proteins essential roles in brain development.

Bei der autosomal rezessiven primären Mikrozephalie (MCPH) handelt es sich um eine fetale Entwicklungsstörung des Gehirns, die sich bereits zum Zeitpunkt der Geburt als Mikrozephalie manifestiert. Die bisher bekannten Gene sind in die Kontrolle des Centrosoms involviert. Mutationen in dem MCPH1 Gen des Menschen, das für das Protein Mikrozephalin kodiert, führen zu primärer Mikrozephalie in Verbindung mit einem singulären zellulären Phänotyp: der vorzeitigen Chromosomenkondensation (engl. premature chromosome condensation, PCC). Mikrozephalin weist zwei hoch konservierte BRCT Domänen auf und spielt eine wichtige Rolle in der Regulation des Zellzyklus, der Chromosomenkondensation und der DNA Reparatur. Im Rahmen dieser Promotion wurde das erste Mausmodell mit einem Defekt im Mcph1 Gen generiert, das mit einer fehlerhaften Chromosomenkondensation einhergeht. Zudem wurde ein neuer MCPH Lokus auf Chromosom 10q11.23-21.3 kartiert sowie eine funktionell bemerkenswerte missense Mutation im MCPH1 Gen, p.Trp75Arg, beschrieben, die die sich negativ auf die BRCT Domäne auswirkt. Ferner wurden drei Mutationen in dem MCPH5 (ASPM) Gen identifiziert, p.Arg3096X, p.Arg1019X und die erste missense Variante p.Lys1862Gln. Insgesamt haben die Ergebnisse weitere Belege für die grundlegende Rolle der MCPH Gene für die Gehirnentwicklung geliefert.