dc.contributor.author
Cui, Huanhuan
dc.date.accessioned
2018-06-08T00:08:59Z
dc.date.available
2016-05-04T12:35:26.143Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/11532
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-15730
dc.description.abstract
Epigenetic mechanisms, including ATP-dependent chromatin remodeling and DNA
methylation, alter chromatin structure and thus modulate gene expression
patterns temporally and spatially in cardiac development and disease.
Activation of the chromatin remodeling factor DPF3a in hypertrophic human
hearts has raised interest in its role in pathological cardiac hypertrophy. In
the present study, we identified a novel molecular pathway, mediated by DPF3a,
which drives cardiac hypertrophy. We showed that CK2 binds and phosphorylates
DPF3a at S348, which is located in the C-terminus. Upon hypertrophic stimuli,
DPF3a accumulates in the nucleus in cultured cardiomyocytes and human cardiac
biopsies. Phosphorylation of S348 initiates the interaction of DPF3a with HEY
transcriptional repressors, leading to the release of HEY from DNA. Moreover,
DPF3a recruits BRG1 to genomic targets via its interaction with HEY.
Consequently, the transcription of fetal genes known to be involved in
pathological hypertrophy is initiated. In addition, we showed that DPF3a is
incapable of binding to DNA directly, instead, HEY factors act as the linker
between DPF3a and DNA. By performing MBD-seq, we presented the first genome-
wide DNA methylation analysis of human congenital heart defects and depicted
the impact of alterations of DNA methylation associated with gene expression
changes in patients with Tetralogy of Fallot. Moreover, we provided insight
into the functional role of identified alterations of DNA methylation; for
example, in the case of SCO2, a novel regulatory element located at the SCO2
promoter CpG island was identified. For sarcomeric genes such as TNNT1, TNNT2,
MYL7 and PDLIM3, we found methylation changes of these genes co-localized with
novel, differential splicing events that have been shown to contribute to
heart failure and cardiomyopathies. Taken together, we characterized the
detailed function of the chromatin remodeling factor DPF3a in cardiac
hypertrophy, and analyzed DNA methylation in congenital heart defects. These
findings provided insights into epigenetic regulation underlying cardiac
defects, and hopefully will help to develop novel therapeutic perspectives for
cardiac diseases by targeting epigenetic regulators or modifications.
de
dc.description.abstract
Epigenetische Mechanismen wie das ATP-abhängige Remodeling der Nukleosomen und
DNA-Methylierung verändern die Struktur des Chromatins und beeinflussen damit
die zeitliche und räumliche Expression von Genen sowohl bei der
Herzentwicklung als auch bei Herzerkrankungen. Die Aktivierung des Chromatin-
Remodeling Faktors DPF3a im hypertrophen Myokard des Menschen weckte das
Interesse an dessen Rolle bei der pathologischen Hypertrophie im Herzen. In
der vorliegenden Studie haben wir einen neuen molekularen Stoffwechselweg
gefunden, wie Hypertrophie durch DPF3a vermittelt wird. Es wurde gezeigt, dass
DPF3 durch CK2 gebunden und am C-Terminus an Serin 348 (S348) phosphoryliert
wird. In Proben von kultivierten Kardiomyozyten und menschlichen Herzbiopsien
sammelte sich DPF3a nach hypertropher Stimulation im Zellkern an. Es konnte
gezeigt werden, dass die Phosphorylierung von S348 die Interaktion von DPF3a
mit HEY-Transkriptionsrepressoren initiiert, was zu deren Freisetzung von der
DNA führt. Durch die Interaktion mit HEY führt DPF3a BRG1 darüber hinaus zu
bestimmten genomischen Zielen. Dadurch wird die Transkription von fetalen
Genen initiiert, die für ihre Rolle bei der pathologischen Hypertrophie
bekannt sind. Zusätzlich wird in dieser Arbeit gezeigt, dass DPF3a nicht
direkt an die DNA binden kann. Stattdessen wirken die HEY-Faktoren als Linker
zwischen DPF3a und der DNA. Mit der Durchführung von MBD-seq wird in dieser
Arbeit die erste genomweite DNA-Methylierungsanalyse zu angeborenen
Herzfehlern im Menschen vorgestellt. Hierbei wurde der Einfluss von DNA-
Methylierungsveränderungen mit einhergehenden Veränderungen in der
Genexpression bei Patienten mit Fallot‘scher Tetralogie untersucht. Darüber
hinaus wird ein Einblick in die funktionelle Rolle der identifizierten
Veränderungen in der DNA-Methylierung gegeben. Zum Beispiel wurde ein neues
regulatives Element an der Promotor CpG Insel von SCO2 gefunden. Für Gene des
Sarkomers wie TNNT1, TNNT2, MYL7 und PDLIM3 wurden Methylierungsveränderungen
identifiziert, die gemeinsam mit differentiellem Spleißen einhergehen. Für
diese Gene wurde bereits gezeigt, dass sie eine wichtige Rolle bei der
Herzschwäche und den Kardiomyopathien spielen. Zusammenfassend wurde in dieser
Arbeit die Rolle des Chromatin-Remodeling Faktors DPF3a bei der kardialen
Hypertrophie sowie DNA-Methylierung in angeborenen Herzerkrankungen
untersucht. Die Ergebnisse geben wichtige Einblicke in die epigenetische
Regulation bei der Entstehung von Herzfehlen. Diese könnten zur Entwicklung
neuer therapeutischer Perspektiven für Herzerkrankungen durch gezielte
epigenetische Regulatoren und Modifikationen beitragen.
de
dc.format.extent
140 Seiten
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
cardiac hypertrophy
dc.subject
chromatin remodeling
dc.subject
DNA methylation
dc.subject
congenital heart disease
dc.subject.ddc
500 Naturwissenschaften und Mathematik::570 Biowissenschaften; Biologie
dc.title
Regulation of Cardiac Hypertrophy by the Chromatin Remodeling Factor DPF3a and
DNA Methylation Analysis in Congenital Heart Disease
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. Silke Rickert-Sperling
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. Ana Pombo
dc.date.accepted
2016-04-26
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000101943-3
dc.title.translated
Regulation der kardialen Hypertrophie durch den Chromatin-Remodeling-Faktor
DPF3a und Analyse der DNA-Methylierung bei kongenitalen Herzfehlern
de
refubium.affiliation
Biologie, Chemie, Pharmazie
de
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FUDISS_thesis_000000101943
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FUDISS_derivate_000000019153
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