dc.contributor.author
Quosdorf, Stefanie Jasmin
dc.date.accessioned
2018-06-08T00:08:43Z
dc.date.available
2016-01-18T10:35:51.289Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/11520
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-15718
dc.description.abstract
Die vorliegende Arbeit betrachtet das antigrippale, vasorelaxierende und
vasoprotektive Potential einer Reihe von Flavan-3-olen und Proanthocyanidinen.
Im ersten Teil wurde das Hemmpotential der Testsubstanzen gegenüber einer
bakteriellen (V. cholerae) und einer viralen Influenzavirus A Neuraminidase
(NA) (N1) mittels eines MuNANA-Fluoreszenz-Assays überprüft. Im Vergleich zu
den Positivkontrollen Zanamivir und Oseltamivircarboxylat inhibierten
proanthocyanidinreichen Fraktionen (Salix spp., Nelia meyeri, Cephalophyllum
spp., Betula spp., Potentilla erecta, Rhus leptodictya, Diospyros kaki,
Pelargonium sidoides) und Ellagitannine (Geraniin, Granatin A, Carpinusin,
Terchebin, Casuariin, Vescalagin, Paeonianin C) die bakterielle NA signifikant
effektiver. Im Gegensatz dazu hemmten alle polyphenolischen Substanzen die
virale NA bei Weitem weniger als die NA-Referenzinhibitoren. Die Struktur-
Wirkungsbeziehungen zeigten, dass der Polymerisationsgrad, die
2,3-Stereochemie, das Hydroxylierungsmuster und die 3-O-Galloylierung Einfluss
auf die inhibitorische Aktivität der untersuchten Flavan-3-ole und
Proanthocyanidine nehmen. In der Reihe der Ellagitannine ist der Grad der
Galloylierung entscheidend. In Ergänzung dazu wurde ein synergistischer
Hemmeffekt einer Zanamivir/EPs® 7630-Kombination (1:10) gegenüber der V.
cholerae NA nachgewiesen. Die Auswertung der Röntgenstrukturdaten von Ko-
Kristallisaten der V. cholerae NA bzw. Influenzavirus A NA (N1) mit entweder
Zanamivir oder Oseltamivircarboxylat ergab, dass aufgrund der Wechselwirkungen
mit dem lediglich viral vorkommenden 150-loop beide NA-Inhibitoren das virale
Enzym effektiver hemmen als die bakterielle NA. Im zweiten Teil wurde mittels
Organbadstudien das vasorelaxierende Potential überprüft. Koronararterienringe
des Schweins wurden mit U46619 kontrahiert und durch die kumulative Zugabe
polyphenolischer Testsubstanzen relaxiert. In der Reihe der Flavan-3-ole und
der proanthocyanidinhaltigen Fraktionen induzierten galloylierte Substanzen
eine konzentrationsabhängige Vasodilatation. Die Experimente zeigten, dass
Diospyros-Proanthocyanidine sowie Procyanidin-B2-3-O-gallat die
Phosphoinositid-3-Kinase/Proteinkinase B, die endotheliale NO-Synthase und die
löslichen Guanylylcyclase stimulierten. Beide Testsubstanzen induzierten eine
endothelabhängige Relaxation über den NO/cGMP-Signalweg. Zudem wurde die
Beteiligung der Na+/K+-ATPase am Relaxationsmechanismus nachgewiesen. Des
Weiteren wurde die ROS-Produktion in Abhängigkeit von der Testsubstanz
untersucht und für Procyanidin B2-3-O-gallat die mitochondriale Atmungskette
als potentielle ROS-Quelle identifiziert.
de
dc.description.abstract
The present study was undertaken to evaluate the anti-influenza, vasorelaxant
and vasoprotective potential of a series of flavan-3-ols and proanthocyanidins
and to gain insight into the mode of action. The first part of this thesis
addressed the inhibitory potential of the tested substances against a
bacterial (V. cholera) and a viral influenza A (California/04/2009[H1N1])
neuraminidase (NA), using a (MuNANA)-fluorescence-based assay. The present
study verified that the substrate MuNANA is recognized by both NAs. Compared
to the positive controls zanamivir und oseltamivir carboxylic acid, the
studied proanthocyanidin enriched fractions (Salix spp., Nelia meyeri,
Cephalophyllum spp., Betula spp., Potentilla erecta, Rhus leptodictya,
Diospyros kaki, Pelargonium sidoides) and ellagitannins (Geraniin, Granatin A,
Carpinusin, Terchebin, Casuariin, Vescalagin, Paeonianin C) were significantly
more effective against the bacterial NA. In contrast, all polyphenolic samples
were far less effective inhibitors of the viral NA than the reference samples.
Structure-activity relationships indicated that the degree of polymerization,
the 2,3-stereochemistry, hydroxylation patterns and the presence of a
3-O-galloyl group largely affected the inhibitory potential of the tested
flavan-3-ols and proanthocyanidins. The degree of galloylation appeared
crucial in the series of ellagitannins. In addition, the combination of
Zanamivir with EPs® 7630 (1:10) showed a synergistic inhibitory effect in
studies against V. cholerae NA. The evaluation of co-crystal data of the
bacterial respectively viral NA and either Zanamivir or oseltamivir
carboxylate showed due to the interactions with the only viral occurring
150-loop both drugs inhibit the viral enzyme more effectively than the
bacterial NA. In the second part of this thesis the vasorelaxant potential was
investigated using a tissue bath protocol. Porcine coronary arterial rings
were contracted with U46619 and relaxed by cumulative addition of the
polyphenolic samples. Within the series of flavan-3-ols and proanthocyanidin-
enriched fractions, galloylated compounds induced a concentration-dependent
vasodilatation. The experiments showed that Diospyros-proanthocyanidins and
procyanidin B2-3-O-gallate stimulated phosphoinositide-3-kinase/protein kinase
B, endothelial NO synthase, and soluble guanylyl cyclase, respectively. Both
samples evoked an endothelium-dependent relaxations via the NO/cGMP pathway.
In addition, Na+/K+-ATPase was involved in the relaxant response to these
polyphenols. Intracellular ROS formation in response to the proanthocyanidin
samples was verified and the mitochondrial respiratory chain identified as a
potential source of reactive oxygen species for the procyanidin
B2-3-O-gallate.
en
dc.format.extent
139 Seiten
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
proanthocyanidins
dc.subject
coronary arteries
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit::615 Pharmakologie, Therapeutik
dc.title
In vitro Studien zur Aktivität von Flavan-3-olen und Proanthocyanidinen:
Neuraminidase-inhibierende sowie vasorelaxierende Effekte
dc.contributor.contact
stquosdorf@gmail.com
dc.contributor.firstReferee
Herr Prof. Dr. H. Kolodziej
dc.contributor.furtherReferee
Herr Prof. Dr. G. Weindl
dc.date.accepted
2015-12-07
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000101063-5
dc.title.translated
In vitro studies of the activity of flavan-3-ols and proanthocyanidins:
neuraminidase inhibiting and vasorelaxant effects
en
refubium.affiliation
Biologie, Chemie, Pharmazie
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000101063
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000018442
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access