LI-Cadherin als potentieller Biomarker bei Krebserkrankungen von Darm, Leber und Lunge

Abstract

Das Zelladhäsionsmolekül LI-Cadherin gehört zur Gruppe der 7D-Cadherine und wurde initial in der Leber und im Darm der Ratte beschrieben. Beim Menschen wird es physiologischerweise zusammen mit E-Cadherin am Epithel des gesamten Darm hochgradig exprimiert. Es konnte jedoch beim Menschen auch in Karzinomen des Magens, des Pankreas und in hepatozellulären Karzinomen eine ektope Expression von LI-Cadherin nachgewiesen werden. Insbesondere im Magenkarzinom wurde LI-Cadherin bei Expression bereits in der intestinalen Metaplasie als möglicher Biomarker vorgeschlagen. Bei kolorektalen Karzinomen konnte eine verminderte LI-Cadherin Expression im Primarius mit einem vermehrten nodalen Befall assoziiert werden. In dieser Arbeit wurde mit Hilfe von Western Blot Analysen und Immunhistochemie die Expression von LI-Cadherin in Gewebeproben von kolorektalen Karzinomen und deren Metastasen, hepatozellulären Karzinomen, Cholangiokarzinomen und Lungenkarzinomen von insgesamt 475 Patienten untersucht. Dabei zeigte sich im Gegensatz zu E-Cadherin in kolorektalen Karzinomen eine hochgradige Persistenz der Expression von LI-Cadherin auch bei fortgeschritteneren Tumoren und in Fernmetastasen in Leber und Lunge. Insgesamt waren über 95% aller kolorektalen Primärkarzinome, über 85% aller kolorektalen Lungenmetastasen und 100% der kolorektalen Lebermetastasen LI- Cadherin positiv. Im Gegensatz dazu konnte eine LI-Cadherin Expression entgegen der bislang bekannten Datenlage in hepatozellulären Karzinomen nicht nachgewiesen werden. In primären Lungenkarzinomen zeigte sich lediglich in 7,4% der untersuchten Lungenadenokarzinome eine LI-Cadherin Expressi-on. In Cholangiokarzinomen wurde in einem Kollektiv von 60 Patienten mit Klatskin- Tumoren eine statistisch signifikante Assoziation von LI-Cadherin mit Infiltrationsgrad, Differenzierungsgrad und Metastasierung im Rezidiv festgestellt. In einem weiteren Kollektiv von 110 Patienten mit intrahepatischen Cholangiokarzinomen zeigte sich eine statistisch signifikante negative Assoziation mit dem krankheitsfreien Überleben der Patienten. LI- Cadherin ist somit ein potentieller zellulärer Staging-Biomarker insbesondere für die Diskriminierung von kolorektalen Lungenmetastasen und Lungenadenokarzinomen mit einer Sensitivität von 88,9% und einer Spezifität von 92,6%. Eine LI-Cadherin Expressi-on in der Leber schließt ein hepatozelluläres Karzinom aus. Zusätzlich hat LI-Cadherin Potenzial als prognostischer Biomarker für intrahepatische Cholangiokarzinome bezüglich des krankheitsfreien Überlebens.

The cell adhesion molecule LI-cadherin is a member of the cadherin subfamily of 7D-cadherins. It was first described in the liver and intestine of rats. In humans, physiologi-cal expression of LI-cadherin is limited to the epithelial tissue oft the gut where it is ex-pressed on the lateral surface of enterocytes and co-expressed with E-cadherin. There have been multiple reports of ectopic LI-cadherin expression in gastric carcinomas, in-testinal metaplasia of the stomach, ductal pancreatic adenocarcinomas and hepatocel- lular carcinomas. Reduced expression of LI-cadherin in colorectal carcinomas could be associated with increased lymphnode. In this work, tissue specimen of colorectal carcinomas and their metastases, hepatocel-lular carcinomas, cholangiocarcinomas and lung carcinomas of alltogether 475 patients were analyzed by western blot and immunohistochemistry regarding their LI-cadherin expression. LI-cadherin was highly expressed even in advanced stages of colorectal carcinoma and its metastases contrasting the previously described expression of E-cadherin in these tissues. More than 95% of specimen with primary colorectal carcinomas revealed an LI-cadherin expression just like all analyzed colorectal carcinoma metastases to the liver and more than 85% of colorectal lung metastases. Surprisingly, none of the analyzed hepatocellular carcinomas showed any LI-cadherin expression, contradicting the current published data. In the lung, 7,4% of patients with lung adenocarcinoma had LI- cadherin positive tumors. In a cohort of 60 patients who underwent surgery for ductal cholangio-carcinomas LI-cadherin expression could be correlated significantly with depth of infilt-ration, differentiation and metastases in recurrence. A further cohort of 110 patients with intrahepatic cholangiocarcinoma showed a statistically significant negative correlation with disease free survival after undergoing surgery. Thus, LI-cadherin can serve as cellular staging biomarker for discriminating primary lung adenocarcinomas from colorectal lung metastases with a sensitivity of 88,9% and a specificity of 92,6%. It can exclude hepatocellular carcinoma if expressed in liver tissue. Furthermore LI-cadherin is a prognostic cellular biomarker for intrahepatic cho-langiocarcinomas regarding disease free survival.