dc.contributor.author
Bertelmann, Eckart
dc.date.accessioned
2018-06-08T00:07:18Z
dc.date.available
2007-01-25T00:00:00.649Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/11492
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-15690
dc.description
Aktuelle Ansätze zur Prophylaxe der Immunreaktion nach Keratoplastik
Analyse der aktuelle klinischen Situation
Prophylaxer der Immunreaktion durch lokale Immunreaktion
Prophylaxe der Immunreaktion durch Gentherapie
Literaturverzeichnis
dc.description.abstract
In dieser Arbeit wurden auf breiter Basis aktuelle Ansätze zur Prophylaxe der
Immunreaktion nach Keratoplastik untersucht. Die Abstoßungsreaktion stellt
neben dem chronischen Endothelzellverlust die größte Bedrohung für das klare
Transplantatüberleben und damit für den Erfolg der Keratoplastik im Hinblick
auf eine visuelle Rehabilitation dar. Im ersten Abschnitt wurden klinische
Daten aus dem Patientenkollektiv unserer Klinik analysiert. Dabei konnte
gezeigt werden, dass das Glaukom einen schwerwiegenden Risikofaktor für den
chronischen Endothelzellverlust darstellt. Daneben konnten unsere Daten
erstmalig belegen, dass der chronischen subklinischen Immunreaktion eine
wesentliche Bedeutung für den chronischen Endothelzellverlust nach homologer
Keratoplastik zukommt. Klinische Konsequenzen dieser Ergebnisse sind die sehr
kritische Indikationsstellung zur Keratoplastik bei Patienten mit Glaukom
(insbesondere wenn Schwierigkeiten oder Unsicherheiten bei der
Druckeinstellung auftreten), die Verwendung möglichst kleiner Transplantate
bei gesundem peripheren Empfängerendothel, die dauerhafte Beibehaltung einer
niedrigdosierten lokalen Immunsuppression (Steroide) sowie die Nutzung der
Option der autologen Keratoplastik bei geeigneter Ausgangssituation
(umschriebene Narbe). Im zweiten Abschnitt dieser Arbeit wurden umfangreiche
experimentelle Untersuchungen zum topischen Einsatz von Immunsuppressiva
dargestellt. Im Hinblick auf die zum Teil schwerwiegenden Nebenwirkungen der
systemischen Gabe dieser Substanzen kommt der Ausweitung der lokalen
Einsatzmöglichkeiten dieser Wirkstoffe eine besondere klinische Bedeutung zu.
Explizit wurden im Rahmen dieser Arbeit lokale Präparationen von Mycophenolat
Mofetil sowie von Sirolimus / Everolimus erstmalig hergestellt und untersucht.
Dabei konnte gezeigt werden, dass für alle 3 Verbindungen geeignete, lokal
anwendbare Formulierungen herstellbar sind. Für MMF ist dabei eine
Cyclodextrinformulierung die geeignetste Präparation, während Sirolimus /
Everolimus am günstigsten in einer Mikroemulsion lokal angewendet werden. Mit
topisch appliziertem MMF lassen sich hohe Konzentrationen des eigentlichen
Wirkstoffs Mycophenolsäure (MPA) im Kammerwasser erzielen, dagegen penetriert
Sirolimus die Hornhaut nur bei abradiertem Epithel. Da MMF und MPA über
verschiedene Penetrationswege nach intraokular gelangen (MPA transkorneal, MMF
parakorneal), lassen sich die Anteile der beiden Penetrationswege
näherungsweise durch den Vergleich von MMF und MPA intraokular und
intrakorneal bestimmen. Bei der experimentellen Keratoplastik sind topisch
appliziertes MMF und Sirolimus im Hinblick auf eine Verlängerung des
Transplantatüberlebens unwirksam. Everolimus zeigt eine eingeschränkte
Wirksamkeit. Die lokale Verträglichkeit von MMF-Cyclodextrin-Komplex-
Formulierung ist im Kaninchenmodell gut. Die Option, eine Kombination zweier
lokaler Immunsuppressiva zur Prophylaxe der Immunreaktion nach Keratoplastik
einzusetzen (z.B. CSA + MMF oder Everolimus + MMF), sollte nach unserer
Ansicht weiter verfolgt werden. Darüber hinaus sind MMF-
Cyclodextrinformulierung und Sirolimus/Everolimus-Mikroemulsion
vielversprechende lokale Präparationen dieser neuen Immunsuppressiva auch für
andere Indikationen. Die Wirksamkeit dieser Präparate bei Erkrankungen der
okulären Oberfläche wie z.B. dem immunologischen Hornhautulcus oder der
atopischen Keratokonjunktivitis sollte weiter untersucht werden. Im dritten
Abschnitt dieser Arbeit wurden die Möglichkeiten des Einsatzes der Gentherapie
zur Prophylaxe der Immunreaktion nach Keratoplastik analysiert. In den eigenen
Untersuchungen zu diesem Themenkomplex konnte erstmalig gezeigt werden, dass
ein Zytokingentransfer mittels Liposomen in korneale Endothelzellen in Kultur
möglich ist. Angesichts der immunstimulatorischen Nebenwirkungen des
adenoviralen Gentransfers kommt der liposomalen Transfektion eine Bedeutung im
Hinblick auf die Suche nach Alternativen zum Einsatz von Adenoviren zu. Im
direkten Vergleich des liposomalen mit dem adenoviralen Gentransfer an der
organkultivierten Hornhaut zeigt sich der virale Gentransfer im Hinblick auf
die Transfektionseffizienz überlegen. Durch die Option, das organkultivierte
Hornhauttransplantat ex vivo transfizieren zu können, stellt der Einsatz der
Gentherapie einen vielversprechender Ansatz zur Prophylaxe der Immunreaktion
nach Keratoplastik dar, wenn auch auf dem Weg zum konkreten klinischen Einsatz
noch weitere Probleme gelöst werden müssen.
de
dc.description.abstract
This work analysed new strategies for the prophylaxis of corneal graft
rejection. In the first section clinical data of patients of our clinic were
analysed. It could be demonstrated that glaucoma is a main risk factor for
chronic endothelial cell loss. Moreover our data could show for the first time
that a chronic subclinical immune reaction contributes to endothelial cell
loss of homologous grafts. Broad experimental investigations on topical
application of immunomodulatory substances are described in the second
section. Topical formulations of mycophenolate mofetil (MMF) and sirolimus /
everolimus are demonstrated for the first time. Our examinations showed that
the best preparation of MMF is a cyclodextrin formulation (MMF-CD) whereas
sirolimus / everolimus is best prepared as a microemulsion. Application of
MMF-CD formulation can obtain high concentration in the aqueous humour whereas
topical sirolimus permeates the cornea only after removal of the epithelium.
Topical MMF and sirolimus do not prolong experimental corneal graft survival
in a rat model whereas grafts survive longer under topical therapy with
everolimus. Moreover, topical application of MMF and sirolimus / everolimus
remain interesting therapeutic options for other immune mediated diseases of
the ocular surface like immune mediated corneal ulcers or atopic
keratoconjunctivitis. In the third section therapeutic options of gene
therapeutic strategies for prophylaxis of corneal graft rejection were
analysed. Own investigations on this topic showed that liposome mediated
cytokine gene transfer (interleukin 10) to corneal endothelial cells in
culture is possible. For transfection of organ cultured corneas transfection
efficiency of adenoviral gene transfer is by far higher. Nevertheless on the
way to clinical application of gene therapy for the prophylaxis of corneal
graft rejection numerous further problems have to be solved.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
corneal graft rejection
dc.subject
topical therapy
dc.subject
immune modulation
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Aktuelle Ansätze zur Prophylaxe der Immunreaktion nach Keratoplastik
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. Gernot Duncker
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. Rudolf Guthoff
dc.date.accepted
2007-01-22
dc.date.embargoEnd
2007-01-31
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000002697-1
dc.title.translated
New strategies for prophylaxis of corneal graft rejection
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000002697
refubium.mycore.transfer
http://www.diss.fu-berlin.de/2007/55/
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FUDISS_derivate_000000002697
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free
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open access