Die Rolle des Tumorsuppressors PTEN bei der molekularen Pathogenese diffuser großzelliger B-Zell-Lymphome

Abstract

Diffuse großzellige B-Zell-Lymphome (DLBCL) repräsentieren den häufigsten Subtyp maligner Lymphome. Sie stellen bezüglich ihrer Morphologie, Biologie, und ihres klinischen Verlaufes eine sehr heterogene Gruppe von Erkrankungen dar. Durch genomweite Genexpressionsstudien konnten zwei vorherrschende DLCBL Subtypen identifiziert werden. Um das Verständnis der Pathogenese dieser Subtypen zu verbessern, wurde die Expression des Tumorsuppressors PTEN (phosphatase tensin homolog) bei 248 DLBCL Patientenproben analysiert. Es konnte gezeigt werden, dass PTEN-Verlust bei 55 % der DLBCL Biopsien des Keimzentrums-B-Zell Subtyps (GCB DLBCL) auftrat. Im Gegensatz dazu traten diese Veränderungen nur bei 14 % der nicht-GCB DLBCL auf. Der Verlust von PTEN war bei GCB DLBCL mit der Aktivierung der PI3K/ Proteinkinase B (AKT)-Signalkaskade assoziiert. Re-Expression von PTEN verminderte die AKT- Aktivität und induzierte Zytotoxizität bei PTEN-defizienten DLBCL Zelllinienmodellen. Diese Ergebnisse implizieren eine Abhängigkeit PTEN- defizienter GCB DLBCL von onkogener PI3K/AKT-Aktivität. Die Hemmung der PI3K /AKT-Kaskade führte zur Herunterregulation des Transkriptions-faktors MYC, wodurch eine neuartige Regulation der MYC Expression bei DLBCL identifiziert werden konnte. So konnte eine Abhängigkeit der GCB DLBCL von MYC dargestellt und die PTEN-induzierte Zytotoxizität durch Expression von MYC kompensiert werden. Zuletzt reduzierte die pharmakologische Inhibition der PI3K mittels spezifischer Inhibition die zelluläre Viabilität selektiv bei PTEN-defizienten GCB DLBCL Zelllinien. PI3K stellt dementsprechend eine vielversprechende, therapeuti-sche Zielstruktur für die zukünftige Behandlung dieser Lymphom- Entität dar. Zu-sammenfassend definieren die Ergebnisse dieser Arbeit einen neuen, PTEN-defizienten und von konstitutiv-aktiven PI3K/AKT-Signalen und MYC abhängigen DLBCL Subtyp.

Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) represents the most frequent lymphoma subtype in adults. DLBCL is a heterogeneous diagnostic category with respect to biology, morphology and clinical outcome. Two predominant molecular DLBCL sub-types have been identified by gene expression profiling. However, within these subtypes heterogeneity prevails. To obtain further insights into the molecular pathogen-esis of this entity the expression of the tumor suppressor phosphatase and tensin homlog (PTEN) was determined in 248 DLBCL biopsies. These analyses revealed that PTEN loss was observed in 55 % of germinal center B-cell-like (GCB) DLBCL in contrast to only 14 % of non-GCB DLBCL patient samples. In GCB DLBCL, loss of PTEN was inversely correlated with activation of the oncogenic PI3K/ protein kinase B (AKT) signaling cascade in both DLBCL cell lines and patient samples. Re-expression of PTEN induced cytotoxicity selectively in PTEN-deficient GCB DLBCL cell line models by impairing PI3K/AKT signals. These findings imply an addiction to this pathway in a subgroup of GCB DLBCLs. The inhibition of PI3K/AKT signals triggered the down-regulation of the transcription factor MYC. In line, MYC overexpression compensated PTEN- induced toxicity in GCB DLBCL cells, highlighting a novel regulatory mechanism of MYC in DLBCL. Finally, pharmacological inhibition of PI3K decreased viability selectively in PTEN-deficient GCB DLBCL cell lines. These results indicate that loss of PTEN expression in subsets of GCB DLBCL defines a new PI3K/AKT and MYC addicted subtype for which PI3K represents a promising target for future therapies.