Xenobiotika in der Biomedizin: Wirkung und Stoffwechsel

Abstract

Als Xenobiotika werden Substanzen betrachtet, die nicht durch den Stoffwechsel des menschlichen Körpers synthetisiert werden, sondern beispielsweise als Medikamente oder Lebensmittelzusätze aufgenommen werden. Diese Arbeit beschäftigt sich mit drei Aspekten der Xenobiotika: Metabolismus, Interaktionen mit Zielmolekülen der Tumortherapie und einer speziellen Rezeptorbindung. Obwohl der größere Teil der Medikamente von Naturstoffen abgeleitet ist, stellt der Abbau dieser Substanzen in der Regel ein Problem für den menschlichen Organismus dar. Die Familie der Cytochrom P450 Enzyme umfasst 57 Vertreter, die für die Oxygenierung der Xenobiotika sorgen, wodurch über eine folgende Konjugation die Ausscheidung ermöglicht wird. Einen Zusammenhang zwischen Struktur eines Medikaments und dem abbauenden Cytochrom herzustellen, ist ein schwieriger, aktueller Forschungsgegenstand. Um diesem Ziel näher zu kommen, mussten zunächst alle gegenwärtig verfügbaren Informationen zum Stoffwechsel von Medikamenten über Textmining – einer spezifischen, automatisierten Analyse von online verfügbaren Literaturdatenbanken – gesammelt und in einer Datenbank mit Web-Schnittstelle zugänglich gemacht werden. Die in diesem Zusammenhang gefundenen Informationen zu häufigen Mutationen wurden auf die selbst erstellten Strukturmodellen projiziert, um ein Hilfsmittel zu schaffen, das dem Mediziner eine Optimierung der Medikamentierung bzgl. möglicher Probleme – insbesondere bei multimorbiden Patienten – ermöglicht. Für die optimale Wirkung von Medikamenten ist neben dem Metabolismus von entscheidender Bedeutung, in welche Signalwege die jeweiligen Zielmoleküle involviert sind und wo diese Zielmoleküle exprimiert werden. Deshalb ist es von großer Bedeutung, eine umfassende Aufstellung von Interaktionen zwischen Medikamenten und ihren Zielmolekülen vorzunehmen, was wiederum nur durch automatisches Textmining möglich ist. Diese Relationen auf biochemische Pathways zu projizieren und mit Expressionsdaten verschiedener Gewebe zu kombinieren, ermöglicht eine rationalere Therapie. Im Kontext mit Strukturmodellen für die Zielmoleküle, Mutationsdaten und der Chemosensitivität der verschiedenen Tumortypen wurde ein universelles Werkzeug geschaffen, das einen ersten Schritt in Richtung individualisierte Krebstherapie ermöglicht. Xenobiotika sind wichtige Komponenten verschiedener Lebensmittel. Bestimmte Nahrungsbestandteile werden vom menschlichen Körper bereits bei der Aufnahme als angenehm oder unangenehm empfunden, was evolutionär wichtig war, um giftige oder kohlenhydratreiche Nahrungsmittel schnell zu identifizieren. Heute spielen Zucker und Süßstoffe in der Zahnmedizin eine wichtige Rolle, da sie extrem kariogen, aber auch kariesprotektiv wirken können. Durch die Verwendung von Süßstoffen können Diabetiker Nahrungsmittel nach Belieben süßen und dabei trotzdem ihre Diät einhalten. Erstaunlicherweise gab es bisher keine online verfügbare, umfassende Sammlung von Informationen über natürliche und künstliche Süßstoffe. Der Fokus dieser Arbeit lag deshalb auf der Zusammenstellung weiter reichender Informationen wie Süßkraft, Nährwert, physikochemische Eigenschaften, 3D Strukturen und therapeutischer Effekt. Mit Hilfe dieser zusammengetragenen Informationen kann man Ähnlichkeitssuchen durchführen und neue, kalorienfreie, Karies inhibierende Zucker entdecken.

Xenobiotics are substances, which cannot be synthesized by the metabolism of the human body, but are ingested as drugs or food. This work deals with three aspects of xenobiotics: metabolism, interactions with target molecules for cancer therapy and a specific receptor binding. Although the majority of the drugs derived from natural compounds, the degradation of these substances is usually a problem for the human organism. The family of cytochrome P450 enzymes consists of 57 representatives, which are responsible for the oxygenation of xenobiotics, thereby following a conjugation enabling excretion. Establishment of a relation between the structure of a drug and its degrading cytochrome is a difficult task. To get closer to this goal, all currently available information regarding the metabolism of drugs had to be collected. Because of the huge amount of papers, this was only possible via text mining - a specific, automated analysis of online literature databases. After manual curation, this data set was stored in a database and made publicly available via web interface. The found information about common mutations were projected onto the self-generated structural models in order to create a tool, which allows the physician to optimize the medication with respect to potential problems - especially in multi-morbid patients. Besides the metabolism, for the optimum effect of drugs it is of vital importance, which signaling pathways involve the respective targets are and where these targets are expressed. Therefore, it is important to make a comprehensive list of interactions between drugs and their target molecules, which in turn is only possible through automatic text mining. To project these relationships to biochemical pathways and the combination with expression data of different tissues allows a more rational therapy. In the context of structural models for the target molecules, mutation data and the chemosensitivity of different tumor types, a universal tool was created, which allows a first step toward individualized cancer therapy. Xenobiotics are important components of various foods. Certain nutrients are perceived as pleasant or unpleasant by the human body during intake, which was evolutionarily important to identify toxic or carbohydrate-rich foods quickly. Today, sugar and sweeteners play an important role in dentistry as they can also induce caries. Through the use of sweeteners diabetic food tastes sweet, improving the compliance of diabetic diet. Surprisingly, no comprehensive collection of information on natural and artificial sweeteners did exist. The focus of this study was therefore on the composition of more extensive information such as sweetness, nutritional value, physicochemical properties, 3D structures and therapeutic effect. With this information gathered, similarity searches can be carried out and the discovery of novel calorie-free, caries-inhibiting sugars will be supported.