dc.contributor.author
Ratei, Richard
dc.date.accessioned
2018-06-08T00:05:14Z
dc.date.available
2011-08-05T09:08:21.025Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/11439
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-15637
dc.description.abstract
Die prognostische Bedeutung des Nachweises von minimaler Resterkrankung im
Krankheitsverlauf bei akuten lymphoblastischen Leukämien im Kindesalter und
beim Erwachsenen ist in den letzten Jahren durch mehrere Studien belegt
worden. Die Kinetik der Blastenreduktion in der Induktionstherapie hat sich
als prognostisch relevant erwiesen und wird in vielen
Therapieoptimierungsstudien als ein wesentlicher Parameter für eine
risikoadaptierte Therapiestratifikation herangezogen. Derzeit stehen drei
hochsensitive und spezifische Methoden für die Detektion von MRD zur
Verfügung: Die multiparametrische Durchflußzytometrie (FCM), die Polymerase-
Ketten-Reaktion von Fusionsgen Transkripten (RT-PCR) und die RQ-PCR von
Leukämie spezifischen klonalen Immunglobulin- oder T-Zell Rezeptor
Genumlagerungen. In dieser Arbeit wird die Dynamik der Reduktion der
Leukämiezellmasse und die Detektion von MRD mittels FCM bei der ALL im
Kindesalter im Rahmen einer prospektiven Begleituntersuchung des ALL-BFM 2000
Therapieprotokolls untersucht. Erstmals konnte für die MRD-Detektion mittels
FCM gezeigt werden, dass durch Standardisierungs- und
Qualitätskontrollmaßnahmen in einer internationalen, multizentrischen Studie,
ein sehr hohes Maß an Übereinstimmung erreicht werden kann. Durch die
kritische Analyse und den Vergleich der Sensitivität und Spezifität der FCM-
MRD Detektion mit den molekularbiologischen MRD-Verfahren mittels RQ-PCR
wurden die Grundlagen für die klinische Korrelation der FCM-MRD Ergebnisse
geschaffen. So haben sich verschiedene Algorithmen der FCM-MRD
Risiko¬stratifizierung hinsichtlich Remissionsinduktion, Ereignis freiem
Überleben (EFS) und Gesamtüberleben (OS) als klinisch relevant erwiesen.
Darüber hinaus ließ sich mittels vergleichender Genexpressionsanalysen bei
persistierenden Leukämiezellen eine verminderte Proliferationsaktivität und
die Hochregulation bestimmter Oberflächenmerkmale feststellen. Diese Phänomene
werden zum einen als mögliche Ursachen für eine Therapieresistenz diskutiert
werden und ermöglichen zum anderen eine noch sensitivere und spezifischere
Detektion von Leukämiezellen.. Damit zeigt diese Arbeit nicht nur die
klinische Relevanz der FCM MRD-Detektion für die ALL im Kindesalter, sondern
auch erstmals deren multizentrische Durchführ¬barkeit. Ausserdem ließen sich
zellbiologische Ursachen für eine Therapieresistenz charakterisieren, die für
eine weitere Identifikation persistierender leukämischer Zellen genutzt werden
könnte.
de
dc.description.abstract
Recent studies have indicated a significant role for the detection of minimal
residual disease in adult and childhood acute lymphoblastic leukaemia. Blast
reduction kinetics during induction therapy have proved to be of significant
prognostic importance and are used for risk adapted therapy stratification in
many studies. Today, three highly specific and sensitive methods are available
for MRD detection: Multiparametric flow cytometry immunophenotyping (FCM),
real-time quantitative polymerase chain reaction (RQ-PCR)-based detection of
fusion gene transcripts or breakpoints, and RQ-PCR-based detection of clonal
immunoglobulin and T-cell receptor gene rearrangements. In this study FCM was
applied to analyze blast reduction kinetics and MRD within the ALL-BFM 2000
study protocol for childhood ALL. It is shown for the first time, that a
multicentric assessment of FCM-MRD is feasible due to stringent
standardization and quality control measures. Furthermore, critical analysis
and comparison of RQ-PCR techniques with FCM were performed to build the basis
for the clinical correlation of FCM-MRD data. Several FCM-MRD based algorithms
for risk stratification were tested and proved to have a significant impact on
remission induction and overall survival. Besides, DNA microarray techniques
were applied to evaluate genome-wide gene expression patterns in persisting
blast cells of individual patients yielding results which point to a decreased
proliferative capacity and increased expression of adhesion receptors. These
features may account for their persistence during therapy and affect their
sensitivity to further treatment.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
Multiparametric flow cytometry immunophenotyping
dc.subject
minimal residual disease
dc.subject
acute lymphoblastic leukemia
dc.subject
risk stratification
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Klinische Relevanz der Detektion minimaler Resterkrankung bei Kindern mit
akuter lymphoblastischer Leukämie mittels multiparametrischer
Durchflußzytometrie
dc.contributor.contact
richard.ratei@helios-kliniken.de
dc.contributor.firstReferee
Frau Prof. Dr. Claudia Rössig
dc.contributor.furtherReferee
Herr Prof. Dr. Hubert Serve
dc.date.accepted
2011-07-11
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000024034-0
dc.title.translated
Clinical relevance of minimal residual disease detection by flow cytometry in
childhood acute lymphobalstic leukemia
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000024034
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000009827
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access