dc.contributor.author
Pereira da Rocha, Pedro
dc.date.accessioned
2018-06-08T00:02:19Z
dc.date.available
2011-02-09T12:54:06.099Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/11369
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-15567
dc.description.abstract
The Mediator complex is commonly seen as a molecular bridge that connects DNA-
bound transcription factors to the RNA polymerase II (Pol II) machinery. It is
a large complex consisting of 30 subunits that is present in all eukaryotes.
The Med12 subunit has been implicated not only in the regulation of Pol II
activity, but also in the binding of transcription factors to the bulk of the
Mediator complex. To investigate its role during mouse development, the Med12
gene was targeted in mouse embryonic stem cells (ES), producing a conditional
null allele that expressed Med12 at wild-type levels. This allowed the
generation of several mutant Med12 alleles with varying amounts of Med12
expressivity and the analysis of mouse embryos carrying such alleles. These
demonstrated that Med12 is essential for several processes of early mouse
development such as mesoderm induction and segmentation, body axis elongation,
formation of the heart and neural crest cell migration. Mice carrying the
conditional allele were instrumental in the study of later developmental
functions of Med12 like its involvement in skeletogenesis and neural tube
closure. Additionally, analysis of the phenotypes in mutant embryos
established Med12 as a central component of important signaling pathways
controlling mouse development. Specifically, results from this work showed
that Med12 is critical for canonical Wnt signaling by acting as a coactivator
for its nuclear effector, β-catenin. Further, the non-canonical Wnt/Planar
Cell Polarity pathway also requires Med12 for its correct establishment during
embryogenesis. And finally, experiments described here highlighted the
importance of Med12 during induction of the chondrogenic lineage by acting as
a coactivator for Sox9. It is now clear that Med12 is an essential regulator
of mouse development that coordinates several embryonic processes and is
responsible for interpreting stimuli from signaling pathways by regulating
transcription of their target genes.
de
dc.description.abstract
Der Mediatorkomplex gilt als eine molekulare Brücke zwischen an DNA-gebundenen
Transkriptionsfaktoren und der RNA-Polymerase II Transkriptionsmaschinerie. Er
besteht aus 30 Untereinheiten und findet sich in allen Eukaryonten. Die
Med12-Untereinheit des Mediatorkomplexes spielt eine wichtige Rolle bei der
Regulation der RNA-Polymerase II-Aktivität, sowie bei der Bindung von
Transkriptionsfaktoren an den Komplex. Um die Rolle von Med12 in der
Mausentwicklung zu studieren, wurde das Med12-Gen in embryonalen Stammzellen
(ES-Zellen) der Maus genetisch manipuliert. Hierbei wurden ES-Zelllinien mit
verschiedenen Med12-Allelen generiert: ein konditionelles-, ein hypomorphes-
und ein null-Allel. Das konditionelle Allel zeigte die gleiche
Med12-Expression wie das Wildtyp-Allel. Die anderen Allele reduzieren die
Med12-Expressionsstärke. Diese verschiedenen ES-Zelllinien wurden zur
Generierung und zur Analyse von mutanten Mausembryonen verwendet, deren
Phänotyp analysiert wurde. Die mutanten Mausembryonen zeigten, dass Med12 für
unterschiedliche Prozesse der frühen Embryonalentwicklung, wie
Mesoderminduktion, Segmentierung, Verlängerung der Körperachse, Herzbildung
und Wanderung der Neuralleistenzellen essentiell ist. Mäuse, die das
konditionelle Allel trugen, konnten für das Studium später
Entwicklungsprozesse wie Skelettbildung und Schließung des Neuralrohrs
verwendet werden. Die Analyse der Phänotypen in Med12-mutanten Embryonen
zeigte, dass Med12 als eine zentrale Komponente wichtiger
Signaltransduktionswege die Mausentwicklung kontrolliert. Die Ergebnisse
dieser Arbeit zeigen, dass Med12 als Koaktivator von β-catenin essentiell für
den kanonischen Wnt-Signaltransduktionsweg ist. Der "Planar-Cell-Polarity
Pathway", eine nicht-kanonische Variante des Wnt-Signaltransduktionswegs, ist
während der Embryonalentwicklung ebenfalls auf Med12 angewiesen. Weiterhin
konnte experimentell nachgewiesen werden, dass Med12 als Ko-Aktivator des
Transriptionsfaktors Sox9 für die Induktion der Chondrogenese wichtig ist.
Zusammenfassend konnte innerhalb dieser Arbeit gezeigt werden, dass Med12 ein
essentieller Regulator der Mausentwicklung ist, und dass Med12 durch
Interpretation von Stimuli von Signaltransduktionswegen diverse embryonale
Prozesse koordiniert und die Transkription verschiedener,
entwicklungsrelevanter Zielgene reguliert wird.
de
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
Mouse Development
dc.subject
Eukaryotic Transcription
dc.subject.ddc
500 Naturwissenschaften und Mathematik::570 Biowissenschaften; Biologie::576 Genetik und Evolution
dc.title
Med12 is an essential coordinator of gene regulation during mouse development
dc.contributor.contact
rocha@molgen.mpg.de
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. Bernhard G. Herrmann
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. Reinhard Kunze
dc.date.accepted
2011-02-07
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000021228-7
dc.title.translated
Med12 ist ein essentielles Koordinator der Genregulation in der
Mausentwicklung
de
refubium.affiliation
Biologie, Chemie, Pharmazie
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000021228
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000008995
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access