Langzeittherapie mit Lithium bei bipolar-affektiv erkrankten Patienten in Remission: Tesla-Kernspinspektroskopie, auf hippocampale Gedächtnisleistungen sowie auf das Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-System: Funktionelle Auswirkungen auf neurochemische Metabolite des Hippocampus in der 3

Abstract

Gegenstand dieser Arbeit war die Untersuchung der Auswirkungen einer Lithium- Langzeittherapie auf neurochemische Metabolite des Hippocampus, auf die hippocampusgeprägte Gedächtnisfunktion sowie das Hypothalamus-Hypophysen- Nebennierenrinden-System (HHN-System). Es wurden 21 Patienten in Remission einer bipolar-affektiven Störung und 19 gesunde Kontrollpersonen untersucht. Dabei wurden eine 3T-Kernspinspektroskopie, eine Bestimmung der Speichel- Cortisol-Konzentration sowie eine neuropsychologische Testung zur Erfassung bestimmter kognitiver Leistungen durchgeführt. Die spektroskopische Untersuchung des Hippocampus zeigte weder Unterschiede der gemessenen N -Acetyl-Aspartat-(NAA) noch der Glutamat-Konzentrationen zwischen den Patienten mit mindestens 3-jähriger Lithiummedikation und den gesunden Probanden auf. NAA gilt als Marker für neuronale Integrität und Funktion. Vor dem Hintergrund verminderter NAA-Werte in akuten Krankheitsepisoden sowie einer kurzfristigen Zunahme dieses Metaboliten und reparativer Faktoren (bcl-2 und BDNF) nach kurzzeitiger Lithiumeinnahme kann festgehalten werden, dass Lithium möglicherweise zur Wiederherstellung eines physiologischen Ausgangszustandes beiträgt. Langfristig könnte eine Lithiummedikation somit über verschiedene reparative Vorgänge zum Rückgang einer zellulären Dysfunktion und Wiederherstellung der neuronalen Integrität und Viabilität mit Angleichung der NAA-Werte und Abklingen einer klinischen Symptomatik führen. Bei Untersuchung der Glutamat-Konzentration im Hippocampus konnte neben einem fehlenden Unterschied zwischen Patienten und Probanden eine positive Korrelation zwischen hippocampaler Glutamat-Konzentration der Patienten und dem Lithiumspiegel erhoben werden. Dabei zeigte sich ein höherer Glutamatgehalt bei erhöhtem Medikamentenspiegel. Unter Berücksichtigung einer Erhöhung der Glutamat-Konzentration in akuten Krankheitsphasen könnte eine Angleichung an Probandenwerte in Remission, wie sie in unserer Studie dargelegt wurde, eine Stabilisierung des dysregulierten Glutamathaushaltes bedeuten. Die langfristige Lithiumeinnahme könnte zu einer Verminderung der durch erhöhte Glutamatspiegel hervorgerufenen exzitotoxischen Effekte führen und somit neurobiochemische Prozesse beeinflussen, die zum Ausgleich eines glutamatergen Ungleichgewichtes führen könnten. Es bleibt dann nachzufragen, ob nachgeschaltet eine klinische Besserung eintritt. Auch die in verschiedenen Studien beschriebene Verminderung des Glutamatgehaltes während akuter Erkrankung mit nachfolgender Angleichung an Probandenwerte in Remission deutet auf eine Stabilisierung des Systems hin, wobei hier anzumerken bleibt, dass weder die Zu- noch die Abnahme der Glutamatwerte auf dem Weg zur Remission sondern allein die Wiederherstellung des Gleichgewichts die bedeutende Rolle zu spielen scheint. Dass dieses Gleichgewicht eines für jeden Patienten spezifisches darstellt, könnte die positive Korrelation zwischen dem Glutamatspiegel und der Lithiumkonzentration zeigen. Durch den einmaligen Messzeitpunkt kann hier jedoch nicht geschlussfolgert werden, dass ein steigender Lithiumspiegel eine zunehmende Glutamat-Konzentration verursacht, sondern dass eher einer hoher Lithiumspiegel einen höheren Glutamatgehalt nach sich zieht. Vor dem Hintergrund des Einflusses der Gliazellen auf den Glutamatmetabolismus sowie möglicher Dysfunktionen dieser Zellen während affektiver Erkrankungen könnte Lithium u.a. durch Einwirkung auf die Gliazellfunktion zur Stabilisierung des Glutamatmetabolismus mit nachfolgendem Rückgang einer affektiven Symptomatik beitragen. Hierbei könnten trophische Effekte der Medikation eine Rolle spielen. Die Ergebnisse der neuropsychologischen Untersuchung bezüglich kognitiver sowie Aufmerksamkeitsleistungen konnten in Remission einer BPD weiterhin bestehende Einbußen im Bereich des visuell-räumlichen Gedächtnisses und der Aufmerksamkeitsleistung, die neuroanatomisch im präfrontalen Kortex (PFC) zu finden ist, aufzeigen. Zudem konnte eine negative Korrelation zwischen dem Cortisolspiegel und der verbalen Gedächtnisleistung belegt werden. Neben den schädigenden Einflüssen einer erhöhten Glucocorticoid-Konzentration auf den Hippocampus und seine Funktionen werden dabei auch die Effekte einer langfristigen Lithiummedikation auf hippocampale Gedächtnisleistungen diskutiert. Durch zahlreiche reziproke neuroanatomische Verbindungen zwischen temporolimbischen Strukturen und dem PFC könnten hierbei auch die Einbußen auf dem Gebiet der Aufmerksamkeit erklärt werden. Der Vergleich der Speichel- Cortisol-Konzentrationen von Patienten und Probanden ergab ein ähnliches Niveau der Basal-Cortisolwerte, einen geringer ausgeprägten morgendlichen Cortisolanstieg bei den Patienten sowie eine Abnahme des Cortisol- Konzentrationen mit steigendem Lithiumspiegel. Vor dem Hintergrund der Studienlage und der in dieser Arbeit dargestellten Ergebnisse könnte die Hypothese aufgestellt werden, dass eine langjährige Lithiumtherapie eine in akuter Erkrankung bestehende Hypercortisolämie mit strukturellen und funktionellen Veränderungen des Hippocampus positiv beeinflussen könnte. Zum anderen muss jedoch verdeutlicht werden, dass der geringer ausgeprägte morgendliche Anstieg auf eine weiterhin bestehende Dysregulation des HHN- Systems im Sinne einer biologischen Narbe nach jahrelanger Erkrankung hinweisen kann.Gegenstand dieser Arbeit war die Untersuchung der Auswirkungen einer Lithium- Langzeittherapie auf neurochemische Metabolite des Hippocampus, auf die hippocampusgeprägte Gedächtnisfunktion sowie das Hypothalamus- Hypophysen-Nebennierenrinden-System (HHN-System). Es wurden 21 Patienten in Remission einer bipolar-affektiven Störung und 19 gesunde Kontrollpersonen untersucht. Dabei wurden eine 3T-Kernspinspektroskopie, eine Bestimmung der Speichel-Cortisol-Konzentration sowie eine neuropsychologische Testung zur Erfassung bestimmter kognitiver Leistungen durchgeführt. Die spektroskopische Untersuchung des Hippocampus zeigte weder Unterschiede der gemessenen N -Acetyl-Aspartat-(NAA) noch der Glutamat-Konzentrationen zwischen beiden Gruppen auf. Weiterhin wurde eine positive Korrelation zwischen Lithium und Glutamat dargelegt. Vor dem Hintergrund verminderter NAA-Werte in akuter Krankheitsphase kann festgehalten werden, dass Lithium möglicherweise zur Wiederherstellung eines physiologischen Ausgangszustandes beiträgt. Langfristig könnte eine Lithiummedikation somit über verschiedene reparative Vorgänge zum Rückgang einer zellulären Dysfunktion und Wiederherstellung der neuronalen Viabilität führen. Unter Berücksichtigung einer Erhöhung der Glutamat-Konzentration in akuten Krankheitsphasen könnte hier eine Normalisierung der Werte eine Stabilisierung des dysregulierten Glutamathaushaltes bedeuten. Lithium könnte zu einer Verminderung der durch erhöhte Glutamatspiegel hervorgerufenen exzitotoxischen Effekte führen. Hierbei scheint insbesondere die Wiederherstellung eines patientenspezifischen Gleichgewichts eine bedeutende Rolle zu spielen, was durch die positive Korrelation zwischen dem Glutamatspiegel und Lithium ausgedrückt werden könnte. Durch den einmaligen Messzeitpunkt kann nicht geschlussfolgert werden, dass ein steigender Lithiumspiegel eine zunehmende Glutamat-Konzentration verursacht. Vor dem Hintergrund des Einflusses der Gliazellen auf den Glutamatmetabolismus sowie Dysfunktion dieser Zellen während affektiver Erkrankungen könnte Lithium durch Einwirkung auf die Glia zur Stabilisierung des Glutamatmetabolismus mit nachfolgendem Rückgang einer affektiven Symptomatik beitragen. Auch hier könnten trophische Effekte eine Rolle spielen. In Remission einer BPD bestehend weiterhin Einbußen im Bereich des visuell-räumlichen Gedächtnisses und der Aufmerksamkeitsleistung. Zudem konnte eine negative Korrelation zwischen dem Cortisolspiegel und der verbalen Gedächtnisleistung belegt werden. Neben den schädigenden Einflüssen einer erhöhten Glucocorticoid-Konzentration auf den Hippocampus und seine Funktionen werden dabei auch die Effekte einer langfristigen Lithiummedikation auf hippocampale Gedächtnisleistungen diskutiert. Der Vergleich der Speichel- Cortisol-Konzentrationen ergab ein ähnliches Niveau der Basal-Cortisolwerte, einen geringer ausgeprägten morgendlichen Cortisolanstieg bei den Patienten sowie eine Abnahme der Cortisol-Konzentrationen mit steigendem Lithiumspiegel. Eine langjährige Lithiumtherapie könnte daher eine in akuter Erkrankung bestehende Hypercortisolämie mit strukturellen und funktionellen Veränderungen des Hippocampus positiv beeinflussen. Der geringer ausgeprägte morgendliche Anstieg deutet jedoch auf eine weiterhin bestehende Dysregulation des HHN- Systems hin.

The purpose of this study was to investigate the effects of longterm lithium treatment on hippocampal metabolites, on hippocampal memory function and on the hypothalamic-pituitary-adrenal system (HPA-system). Twenty-one remitted bipolar patients and 19 healthy controls were studied using 3-Tesla magnetic resonance spectroscopy. In addition salivary cortisol levels and various cognitive functions were compared. There were no differences in chemical measures of N-acetyl-aspartate (NAA) and glutamate (Glu) between the two groups. Serum lithium levels were positively correlated with hippocampal glutamate levels. Against the background of reduced NAA concentrations in acute episodes it can be considered that lithium possibly contributes to restoration of a physiological initial state. Longterm lithium treatment could resolve cellular dysfunction and improve neuronal viability maybe by activating reparative processes. In consideration of elevated Glu levels in acute bipolar disorder normalized concentrations in remission could represent stabilized Glu metabolism. Maybe Lithium could lower excitotoxicity caused by Glu. At this it seems to be important to redress the balance which is specific for each patient pointed out by the positive correlation between lithium and Glu. Because of only one measuring time we are not able to conclude that an increasing lithium level causes increasing Glu concentrations. Glial cells are involved in regulation of the Glu metabolism; dysfunctions of these cells are described during affective disorders. Lithium possibly influences glial cells and acts in this way as a stabilising agent for the Glu metabolism. Also trophic effects may play a role. Remitted bipolar patients furthermore show deficits in visuo-spatial memory tasks and attention. Cortisol levels were negatively correlated with the results of verbal memory tasks. In addition to damaging influence of elevated glucocorticoid concentrations on the hippocampus and its functions effects of a longterm lithium medication on cognitive performance were discussed. Comparison of salivary cortisol concentrations demonstrates similar levels of basal cortisol levels, lower cortisol reponse to awaking in the group of patients and a decreasing cortisol concentration with increasing lithium level. Longterm lithium treatment possibly has positive effects on structural and functional hippocampal changes, which are caused by hypercortisolism in acute episodes of bipolar disorder. The lower cortisol response to awaking indicates further dysregulation of the HPA-system.