Bedeutung eines operativ und genetisch bedingten Nephronmangels für die Ausbildung einer linksventrikulären Hypertrophie, die kardiale Expression des atrialen natriuretischen Peptids und den myokardialen Calciumstoffwechsel.

Abstract

Eine verminderte Nierenfunktion geht mit einer hohen Inzidenz kardiovaskulärer Erkrankungen einher. In diesem Zusammenhang spielt die zur Verfügung stehende Anzahl funktionstüchtiger Nephrone für die Ausbildung von Endorganschäden eine wichtige Rolle. Eine genetisch verminderte Nephronanzahl konnte dabei als eine Ursache für die essentielle Hypertonie und kardiovaskuläre Erkrankungen identifiziert werden. In der vorliegenden Arbeit wurde deshalb der Zusammenhang zwischen definiert veränderter Nephronanzahl und kardialen Veränderungen (linksventrikuläre ANP-Expression und myokardialer Calciumstoffwechsel) bei cNI untersucht. Darüber hinaus sollten mögliche Unterschiede zwischen genetisch determiniertem und operativ induziertem Nephronmangel identifiziert werden. Zu diesem Zweck wurden Untersuchungen an einem gesunden (Wistar) und einem Rattenstamm mit genetisch verminderter Nephronanzahl (MWF) durchgeführt. Ratten beider Stämme wurden einer 5/6-Nephrektomie unterzogen, so daß vier Gruppen mit definiert veränderter Anzahl zur Verfügung stehender Nephrone gebildet wurden (W-Ko, MWF-Ko, W-Nx, MWF-Nx). Zusätzlich wurde 5/6-nephrektomierten Tieren beider Stämme postoperativ einen ACE-Hemmer verabreicht, um das nephro- und kardioprotektive Potential bei Nephronmangel zu untersuchen. Die vorliegende Arbeit konnte erstmals eine umgekehrt proportionale Abhängigkeit zwischen der Anzahl funktionsfähiger Nephrone und systolischem Blutdruck, Linksherzhypertrophie und der linksventrikulären mRNA-Expression von ANP zeigen. Die Ergebnisse sind Hinweis auf einen direkten Zusammenhang zwischen Nephronanzahl und frühen kardialen Veränderungen. Die Untersuchungen des myokardialen Calciumstoffwechsels zeigten, daß sich bei den MWF-Tieren auf mRNA-Ebene ein fetales genetisches Expressionsmuster für die SERCA2a und den NCX1 manifestiert. Im Gegensatz zum MWF-Stamm kam es bei den nephrektomierten Wistartieren zu keiner veränderten Expression des NCX1 und der SERCA2a. Das fetale Expressionsmuster ist pathognomisch für den Übergang einer LV- Hypertrophie zu einer manifesten Herzinsuffizienz, weshalb die Ergebnisse einen Hinweis auf einen deutlichen Stammunterschied zwischen Wistar- und MWF- Tieren hinsichtlich der kardialen Suszeptibilität bei Nephrondefizit darstellen. Die funktionellen Untersuchungen zeigten, daß die Transportaktivität von SERCA2a in keiner der Gruppen wesentlich verändert ist. Im Gegensatz dazu war die NCX-Transportkapazität in allen Gruppen mit Nephrondefizit erhöht. Unabhängig von der Nephronanzahl bestand eine umgekehrte Proportionalität zwischen SERCA2a-Aktivität und NCX1-Aktivität. Zusammengefasst zeigen die Ergebnisse klar, daß bei chronischer Niereninsuffizienz aufgrund eines zunehmenden Nephronmangels die kardiale Ca2+-Homöostase stabil gehalten werden kann. Trotzdem lassen sich bei geringem genetischem Nephrondefizit im MWF-Stamm charakteristische Veränderungen des myokardialen Calciumstoffwechsels nachweisen.

Impaired renal function is accompanied by a high incidence of cardiovascular disease. Besides degenerative causes of renal failure, a genetically low nephron endowment has been identified as one reason for the development of essential hypertension and cardiovascular disease. We examined the relation between a definite reduction in nephron numbers and certain cardiac changes (such as left ventricular hypertrophy and myocardial calcium homeostasis) in chronic renal failure, paying special attention to differences between a surgically induced reduction of the nephron number and a genetically low nephron endowment. In the experiments, healthy male Wistar rats were used as well as male MWF rats with a congenitally reduced number of nephrons. A group of rats from both stems underwent a 5/6-nephrectomy: in this manner, 4 groups of rats with a definite reduced number of nephrons (W-Ko, MWF-Ko, W-Nx, MWF- Nx) were created. In addition, some of the nephrectomized rats were given an ACE-inhibitor to examine the nephro- and cardioprotective potential in a state of low nephron number. The results showed an inversely proportional relation between the number of nephrons and the systolic blood pressure, left cardiac hypertrophy and the m-RNA-expression of ANP in the left ventricle. This indicates a direct relation between a reduced number of nephrons and early cardiac changes. Analyzing the myocardial Calcium metabolism, the findings showed the manifestation of a fetal genetic expression pattern in the MWF-rats for SERCA2a and NCX1 on mRNA level. No changes in mRNA expression could be found in the nephrectomized Wistar groups. The described expression pattern is believed as being pathognomic for the transition from a left ventricular hypertrophy to cardiac insufficiency. Thus, our findings indicate a stem- related difference in the cardiac susceptibility of rats with a low number of nephrons. In functional tests of the SERCA2a, a steady level of calcium transport capacity over this transporter could be maintained in all examined groups. The NCX-Transport capacity was reduced in all groups with a nephron deficit. Irrespective of the actual number of nephrons left, the findings showed an inversely proportional relation between the activity of SERCA2a and NCX1. In sum, our findings show that even in states of chronic renal failure with a massive reduction in the nephron number, the cardiac calcium homeostasis is maintained on a steady level. Nevertheless, rats with a limited congential reduction of the nephron number show characteristical changes in the regular pattern of cardiac calcium metabolism, which suggests a higher susceptibility to cardiac damage in these animals.