dc.contributor.author
Frisch, Eckehard Martin
dc.date.accessioned
2018-06-08T00:00:24Z
dc.date.available
2009-02-13T09:18:55.808Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/11309
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-15507
dc.description.abstract
Bislang existieren nur unvollständige Untersuchungen über das
Expressionsmuster von IFN-g und dessen assoziierten Signalkomponenten. Die
Eigenschaften und Funktionen von IFN-g mit seinem Rezeptorkomplex, den
Tyrosinkinasen und Transkriptionsfaktoren lassen die Hypothese zu, dass es ein
zentrales Stellglied im Verlauf eines ARDS darstellen könnte. Für die
Frühphase dieser schwerwiegenden Erkrankung wurde die Expression von IFN-g im
Tiermodel bisher nicht untersucht. Um einen Erkenntnisbeitrag zu diesen
Sachverhalten zu leisten widmet sich die vorliegende Arbeit der
immunhistologischen Darstellung eines spezies-übergreifenden und zelltyp-
spezifischen Expressionsmusters der beschriebenen Mediatoren. Ferner sollen
diese Ergebnisse als Grundlage dienen, die zelltyp-spezifische Regulation
dieser Proteine in einem Modell der isoliert-perfundierten und LPS exponierten
Rattenlunge zu analysieren, um somit zum Verständnis der pathogenetischen
Zusammenhänge der ARDS Entstehung beizutragen. Die vorliegende Arbeit
demonstriert eine konstitutive Expression von IFN-g, seinem Rezeptor, den
Januskinasen JAK1 und JAK2, sowie den Transkriptionsfaktoren STAT1, STAT2 und
STAT3 in allen untersuchten Organen der Ratte. Dabei zeigte sich eine
differenzierte Expression auf zellulärer Ebene, bei der die epithelialen und
endothelialen Zellen eine Detektion der Proteine aufwiesen und die Bedeutung
dieser beiden Zellkompartimente für physiologische und pathophysiologische
Vorgänge unterstreicht. Zusätzlich konnte für die Endothelien eine Expression
gezeigt werden, die auf Regulationsmechanismen im Bereich des Rezeptors
hinweisen. Einzelne Zellen mit einer ausgeprägten Immunreaktion im Bereich der
Langerhan’schen Inseln stützen die potentielle Rolle von IFN-g in der Genese
des juvenilen Diabetes, während einzelne Zellen mit starker Färbung für IFN-g
in der Milz weiter Fragen über die Rolle von IFN-g für physiologische Prozesse
bei der T-Zell-Entwicklung aufwerfen. Vergleicht man nun die konstitutive
zelluläre Expression zwischen normalen Rattenlungen und humanen
Lungengewebeproben, so zeigt sich ein nahezu identisches Expressionsprofil für
beide Spezies. Dennoch lassen sich die diskreten Unterschiede methodisch
erklären, so dass evidente Vergleiche zwischen den Spezies möglich scheinen.
Unter Exposition isoliert-perfundierter Rattenlungen mit vaskulärem LPS zeigte
sich für alle hier untersuchten Proteine, mit Ausnahme von STAT3, im
Untersuchungszeitraum von maximal 2 Stunden keine bzw. eine nur sehr gering
ausgeprägte Regulation in den einzelnen Zellkompartimenten. Dies scheint gegen
die Induktion von IFN-g durch LPS via TLR4 und MyD88 in der Frühphase der
pulmonalen gram-negativen Infektion zu sprechen und könnte alternativ durch
die Induktion von IFN-g über IL-12 und IL-18 bedingt sein. Für STAT3 zeigte
sich hingegen eine ausgeprägte Phosphorylierung des Proteins unter LPS-
Stimulation, was die Bedeutung dieses Transkriptionsfaktors unterstreicht.
Nach Zugabe von Plasma war STAT3 stärker aktiviert was wiederum die Bedeutung
von Plasmafaktoren für die LPS getriggerte Stimulation zu unterstützen
scheint. Diese deskriptiven Untersuchungen legen wichtige Grundlagen zur
tiefer gehenden funktionellen Charakterisierung des IFN-g-Systems bei
pulmonalen Infektionen und unterstützen die These, dass IFN-g ein zentrales
Zytokin bei der angeborenen und erworbenen Immunität auf Pathogene darstellt.
de
dc.description.abstract
So far there are only incomplete studies on the expression patterns of IFN-g
and its associated signal components. The properties and functions of IFN-g
with its receptor complex, the tyrosine kinases and transcription factors
leads to the hypothesis that IFN-g might be a central actuator in the course
of ARDS. For the early stages of this serious disease the expression of IFN-g
and its down stream components has not yet been investigated in an animal
model. The present study demonstrates a constitutive expression of IFN-g, its
receptor, the tyrosine kinases JAK1 and JAK2, and the transcription factors
STAT1, STAT2 and STAT3 in the entire rat organism. It showed differential
cellular distribution patterns, whereas the epithelial and endothelial cells
expressed all of the investigated proteins and emphasized the importance of
these two cell compartments in physiological and pathophysiological processes.
In addition the endothelial cells showed a protein expression of the receptor,
which indicates regulatory mechanisms in this field. Individual cells with a
strong immune response for IFN-g within the Langerhans islets support the
potential role of IFN-g in the genesis of juvenile diabetes. Individual cells
with strong staining for IFN-g in the spleen raise questions about the role of
IFN-g in physiological processes in the T-cell development. Moreover, rat lung
constitutive cellular expression compared with human lungs showed strong
similarities. Vascular LPS-challenge of isolated rat lungs generally
demonstrated no or very low cell type specific regulation of the investigated
proteins, with the exception of STAT3. This seems to speak against the
induction of IFN-g by LPS via TLR4 and MyD88 in the early phase of gram-
negative pulmonary infection and could support the option of inducing IFN-g by
IL-12 and IL-18. STAT3, however, showed a pronounced phosphorylation under
LPS-challenge, which underlines the importance of this signal transducer and
activator of transcription. After adding plasma STAT3 was even more activated,
which seems to support the relevance of plasma factors for LPS signaling.
These descriptive study lays important fundamentals for deeper functional
characterization of the IFN-g system in pulmonary infections and support the
thesis that IFN-g is a key player in the innate and acquired immunity.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Konstitutive Expression von IFN-g, den Rezeptoruntereinheiten 1 und 2, den
Tyrosinkinasen JAK1 und JAK2 sowie den Transkriptionsfaktoren STAT1, STAT2 und
STAT3 und ihre Regulation in LPS exponierten Rattenlungen
dc.contributor.contact
eckehard.frisch@charite.de
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. med. St. Hippenstiel
dc.contributor.furtherReferee
Priv.-Doz. Dr. med. Q. Dinh
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. med. T. Tschernig
dc.date.accepted
2009-03-27
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000008421-5
dc.title.translated
Constitutive expression of IFN-g, the receptor subunits 1 and 2, the tyrosine
kinases JAK1 and JAK2 and the transcription factors STAT1, STAT2 and STAT3 and
its regulation in LPS exposed rat lungs
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000008421
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000011364
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access