Tierexperimentelle Untersuchungen zur Rolle neurotropher Faktoren bei neuropsychiatrischen Erkrankungen unter besonderer Berücksichtigung affektiver Störungen und der Alzheimer Demenz

Abstract

Neurotrophe Faktoren wie Nerve Growth Factor (NGF), Brain-derived Neurotrophic Factor (BDNF), Neurotrophin-3 bis -6 (NT-3 - 6) haben neben ihrer essentiellen Rolle bei der Embryo- und Organogenese wichtige Funktionen zum Erhalt adulter zentraler und peripherer Neurone. In der folgenden Arbeit wird der Fokus auf Veränderungen von Neurotrophinen in zwei neuropsychiatrischen Erkrankungen gelegt: der Depression und der Alzheimer Demenz (AD). Bei der Depression hauptsächlich Veränderungen des hippocampalen BDNF als Folge dysfunktionaler Arbeit der Stresssysteme für die Entwicklung des klinischen Phänotyps verantwortlich gemacht. Bei der AD führt ein vermindertes NGF-Angebot zum Untergang cholinerger Neurone und beschleunigt damit den kognitiven Verfall. Außerdem sind BDNF und NGF in neuroimmunologische Prozesse u.a. der amyloid- abhängigen Gliaaktivierung involviert. Wenig ist bisher über die genauen topischen Neurotrophinveränderungen im Gehirn bekannt beziehungsweise über deren altersabhängige Regulation u.a. bei der AD. In einem transgenen Mausmodell des veränderten Glukokortikoidrezeptors (GR), welches phänotypisch eine erhöhte Vulnerabilität (verminderte GR-Expression) beziwhungsweise einen erhöhten Schutz (erhöhte GR-Expression) abbildet, zeigten die GR- überexprimierenden Mäuse erhöhte BDNF-Konzentrationen im Hippocampus und der Amygdala im Vergleich zu den Wildtypen. In den stressempfindlichen Mäusen mit reduzierter GR-Expression zeigte sich dagegen die tageszeitliche Schwankung mit erhöhten hippocampalen Morgenkonzentrationen an BDNF aufgehoben. Sowohl im parietalen Cortex als auch im Hypothalamus war BDNF im Vergleich zu den Wildtypen erhöht. Zusätzlich zeigten sich erhöhte abendliche NGF- Konzentrationen im frontalen Cortex, Striatum und Hypothalamus. In einem Mausmodell der erlernten Hilflosigkeit , welches phänotypisch Anteile eines agitierten depressiven Syndroms induziert, zeigte sich im frontalen Cortex ein transienter Rückgang der NGF-Konzentration 6h nach Beendigung der Schockbehandlung. Dagegen blieb der BDNF-Gehalt der untersuchten Hirnregionen unverändert. In Ratten führte eine chronische Stressbehandlung mit einem resident-intruder Paradigma zu einem Anstieg von BDNF in Teilen des Neocortex. Die Behandlung mit dem SSRI Escitalopram machte diese Veränderungen rückgängig. In Amyloid-precursor-protein-überexprimierenden Mäusen, die klinische und pathologische Veränderungen der humanen AD aufweisen, war ein Anstieg von NGF und BDNF im Bereich des frontalen und okzipitalen Cortex mit zunehmendem Alter zu verzeichnen. Die Zunahme des jeweiligen Neurotrophins korreliert dabei positiv mit der steigenden Amyloid-Konzentration der korrespondierenden Hirnregion. In vitro Untersuchungen zeigten in primären hippocampalen Astrozyten der Ratte eine amyloid-abhängige NGF-Induktion, welche Hinweise auf einen direkten Einfluss des Amyloid auf den zerebralen NGF-Gehalt gibt. Die Ergebnisse weisen auf eine höchst differenzierte Regulation der einzelnen Neurotrophine in den verschiedenen Krankheitsprozessen hin. Dabei sind diese Veränderungen abhängig von Typ und Dauer der Stressexposition und sensibel gegenüber antidepressiver Behandlung. Bei der AD zeigen sich abhängig von Krankheitsstadien unterschiedliche topische Neurotrophinveränderungen.

Neurotrophic factors like Nerve Growth Factor (NGF), Brain-derived Neurotrophic Factor (BDNF), and Neurotrophin 3-6 play a crucial role in embryo- and organogenesis. Beyond this, they are essential for the survival and the maintenance of central and peripheral neurons. In addition, there is growing evidence about a regulatory role of these factor in immunomodulation. The present thesis focuses on the regulation of neurotrophins in two neuropsychiatric diseases: Major Depression and Alzheimer’s disease (AD). Herein neurotrophins play diverse roles. In depression, the clinical phenotyp mainly seems to result in a dysregulation of hippocampal BDNF due to pathological changes in the endogenous stress systems, whereas in AD reduced NGF leads to the degeneration of cholinergic neurons, which accelerates the cognitive decline. Moreover, NGF and BDNF are involved in neuroimmunolical processes including amyloid-dependent activation of glia. Until now very few has been known about distinct topical regulation of cerebral neurotrophins within these pathologies and physiological aging. In a transgenic mouse model of altered expression of the glucocorticoid receptors (GR) where overexpression of GR leads to a higher and reduced GR expression to a reduced vulnerability to develop a depressive phenotype, stress resistance goes along with enhanced BDNF levels in the hippocampus and the amygdala. The diurnal variation of hippocampal BDNF in wildtypes was absent in GR reduced mice. Hypothalamus and parietal cortex displayed enhanced BDNF levels in GR reduced mice. In the frontal cotrex, striatum, and hypothalamus NGF increased from morning to evening in both genotypes with an exaggeration in GR reduced animals. In a mouse model of learned helplessness induced via electric footshocks NGF in the frontal cortex transiently decreased at 6 h after stress treatment, whereas BDNF levels remained unchanged in all brain areas investigated. In a rat model of chronic stress using a resident-intrudor paradigma, stress treatment led to an increase of BDNF in the left and the right neocortex. Treatment with the SSRI Escitalopram reversed this effect. In amyloid-precursor overexpressing mice, showing clinical and neuropathological features of AD, there was an increase of NGF and BDNF in the frontal and occipital cortex with ongoing age. There was a positive correlation of neurotrophins and growing amyloid load in the corresponding brain region. Moreover, in vitro studies in primary hippocampal astrocytes of the rat showed an amyloid-dependent NGF induction in these cells, which points to a direct influence of amyloid on cerebral NGF levels. In conclusion, the presented data reveal a highly differentiated regulation of neurotrophic factors within the different disease pathologies. Changes of NGF and BDNF depend on the type and the duration of stress exposition and are sensitive to antidepressive treatment. In AD, changes of neurotrophins depend on the stage of disease.