Role of stroke-induced immunodepression in preventing central nervous system antigen specific immune responses

Abstract

Systemic immunodepression after stroke (central nervous system [CNS] injury induced immunodepression syndrome, CIDS) increases the susceptibility towards infections that have detrimental effects on neurological outcome. Here, I have investigated whether immunodepression after stroke represents an adaptive mechanism for reducing the likelihood of developing CNS antigen specific immune responses and consequences of suppressing this mechanism. A murine model of middle cerebral artery occlusion (MCAo) and pharmacological blocking of the effects regarding CIDS mediated by sympathetic nervous system (SNS) and hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis were applied. Propranolol and mifepristone, respectively, were applied to wild-type C57Bl/6J and 2D2 transgenic mice, whose CD4+ T cells have been described to exert detrimental effects against CNS-antigen myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG). The role of β2-adrenoreceptor in SNS mediated CIDS was investigated in β2-adrenoreceptor knockout mice. To elucidate the CD4+ T-cell aggressiveness induced by stroke these cells were harvested from a group of 2D2 mice that received MCAo and treatment with propranolol and mifepristone, and were adoptively transferred to lymphocyte deficient Rag-1KO mice after MCAo. Blocking SNS mediated CIDS decreased the rate of bronchopulmonary infections, increased MOG-specific type 1 T helper (Th1) cell responses in the ischemic brains of 2D2 mice but did not worsen the long-term neurological outcome in these mice. Blocking simultaneously SNS with propranolol and HPA axis with mifepristone resulted in a stably two thirds smaller infarct volume, decreased infection rate, improved health status and long-term survival of 2D2 and C57Bl/6J mice. It increased MOG-specific Th1 cell responses in the ischemic brains of 2D2 mice. This was not accompanied by worse functional neurological outcome in these mice based on EAE like disease development and locomotor deficits. After stroke, 2D2 mice developed polyradiculitis-like phenotype, the symptoms of which were diminished by blocking SNS and HPA axis illustrated by normalization of stroke-induced elongated F-wave latencies upon sciatic nerve stimulation and diminished T cell and macrophage infiltration into spinal nerve roots after MCAo. CD4+ T cells from treated 2D2 mice did not worsen long-term neurological outcome in RAG-1KO mice following adoptive transfer. In conclusion, pharmacological blocking of SNS and HPA axis with propranolol and mifepristone resulted in infarct volumes sustainably smaller by two thirds in 2D2 as well as in C57Bl/6J mice, increased MOG-specific Th1-type immune responses in the ischemic brains of 2D2 mice but did not worsen long-term neurological outcome.

Nach Schlaganfall ist aufgrund einer systemischen Immundepression (CNS-injury induced immunodepression syndrome, CIDS) die Anfälligkeit gegenüber Infektionen, welche zu einer schlechteren neurologischen Prognose führen, erhöht. Ich habe untersucht, ob diese Immundepression ein adaptiver Mechanismus gegen eine Immunantwort auf spezifische Antigene des zentralen Nervensystems (ZNS) ist, und welche Auswirkungen die Unterdrückung dieses Mechanismus hat. Im experimentellen Schlaganfallmodell (Okklusion der Arteria cerebri media, MCAo) wurden die Wirkungen des sympathischen Nervensystems (SNS) und der hypothalamisch-hypophyseal-adrenalen (HPA) Achse im Hinblick auf die Beeinflussung der CIDS pharmakologisch geblockt. Dazu wurden Propranolol und Mifepriston Wildtyp-C57Bl/6J-Mäusen gegeben, desweiteren 2D2-transgenen Mäusen mit CD4+-T-Zellen, für die eine schädigende Wirkung durch Immunantwort auf das ZNS-Antigen MOG (Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein) beschrieben ist. Die Rolle des β2-Adrenorezeptors bei der SNS-gesteuerten Immundepression nach Schlaganfall wurde in β2-Adrenorezeptor-Knockout-Mäusen untersucht. Zum besseren Verständnis der Schlaganfall-getriggerten CD4+-T-Zell-Aggressivität wurden diese einer Gruppe 2D2-Mäusen nach MCAo und Behandlung mit Propranolol und Mifepriston entnommen und auf Lymphozyten-defiziente Rag-1KO-Mäuse nach MCAo übertragen. Die Blockade der SNS-gesteuerten Immundepression nach Schlaganfall verringerte die Häufigkeit von pulmonalen Infektionen und erhöhte die MOG-spezifische Immunantwort von Typ1-T-Helferzellen (Th1) in ischämischen Gehirnen von 2D2-Mäusen, ohne dass sich der neurologische Zustand in der Langzeitbetrachtung verschlechterte. Die gleichzeitige Blockade des SNS mit Propranolol und der HPA-Achse mit Mifepriston führte zu einem dauerhaft um zwei Drittel geringeren Infarktvolumen, einer geringeren Infektionsrate, einem verbesserten Gesundheitsstatus und einer verbesserten Langzeitüberlebensdauer von 2D2- und C57Bl/6J-Mäusen. Sie erhöhte die MOG-spezifische Th1-Typ- Immunantwort in ischämischen Gehirnen von 2D2-Mäusen. Dies ging jedoch nicht mit einem verschlechterten neurologischen Status dieser Mäuse einher, welcher mittels modifiziertem EAE-Score und CatWalk-Ganganalyse charakterisiert wurde. Nach Schlaganfall entwickelten 2D2-Mäuse Symptome eines Polyradikulitis- ähnlichen Phänotyps. Durch die Blockade des SNS und der HPA-Achse wurde diese vermindert, wie mit Normalisierung der Latenzzeiten von F-Wellen nach Stimulation des Nervus ischiaticus gegenüber verlängerten Latenzzeiten nach Schlaganfall und verminderter T-Zell- und Makrophageninfiltration in Spinalnervenwurzeln nach MCAo gezeigt werden konnte. CD4+-T-Zellen von behandelten 2D2-Mäusen verschlechterten nicht den langfristigen neurologischen Zustand von RAG 1KO-Mäusen, nachdem sie auf diesen Stamm übertragen wurden. Zusammengefasst fällt unter pharmakologischer Blockade des SNS und der HPA- Achse mit Propranolol und Mifepriston das Infarktvolumen bei 2D2- und C57Bl /6J-Mäusen um zwei Drittel geringer aus, die MOG-spezifische Th1-Typ- Immunantwort war in ischämischen Gehirnen von 2D2-Mäusen erhöht, ohne dass sich der neurologische Zustand in der Langzeitbetrachtung verschlechterte.